HER2突变、扩增和过表达NSCLC研究进展

　　HER2（人表皮生长因子受体-2）也称为Neu或ERBB2，位于17号染色体，属于原癌基因。其编码产物HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。HER2蛋白由胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）及含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的胞内结构域（ICD）三部分组成。胞外结构域主要是由2个配体结合区（ReceptorLDomain）与2个富含半胱氨酸区（Furin-likeCysteineRichDomain）构成，目前尚未发现能与其直接结合的配体，HER2蛋白主要通过与家族中其他成员包括EGFR、HER3或HER4形成异二聚体而与各自的配体结合，通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。

　　在乳腺癌、胃癌、肠癌和肺癌等多种实体瘤中存在HER2突变和扩增，见图1。

　　非小细胞肺癌HER2突变主要是发生在蛋白酪氨酸激酶结构域（TKD）的20外显子插入突变，见图2。而发生在胞外结构域和跨膜结构域的HER2突变主要为错义突变。

　　周清等分析了cBioPortal数据库中1934例非小细胞肺癌患者，HER2突变84例（4.3%），包括7例HER2融合。HER2功能性突变38例，其中82%发生在蛋白酪氨酸激酶结构域，13%发生在胞外结构域，5%发生在跨膜结构域。TP53突变是最常见的共存突变，非激酶结构域的HER2突变的共存突变数量明显更多。

　　※名词解释

　　突变（Muation）：DNA分子中碱基对的替换（substitution）、插入（insertion）、缺失（deletion），而引起的基因结构的改变，见图3。

　　替换突变又称为点突变，包括无义突变、错义突变和同义突变。插入和缺失突变又称为移码突变。

　　扩增（Amplification）：基因拷贝数专一性增加的现象，见图4。

　　过表达（Overexpression）：细胞表面蛋白受体表达大量增加的现象。HER2过表达由HER2突变、扩增或其它原因引起。非小细胞肺癌中HER2过表达（IHC2+/3+）比例约4.3%-34.9%。

　　※检测方法和数据

　　HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2过表达使用免疫组化方法（IHC）。

　　BobT.Li等使用NGS法检测了776份肺腺癌初治患者病理组织的基因突变，发现3%（20人）有HER2扩增；3%（21人）有HER2突变，其中57%（12人）为A775_G776insYVMA；只有1人同时有HER2突变和扩增。用FISH方法检测了34份样品（18份突变，14份扩增，NGS法），只有1份HER2突变样品有扩增，14份HER2扩增样品的FISH结果（HER2/CEP17≥2.0）与NGS一致。用IHC法检测了32份样品（18份突变，12份扩增，NGS法），18份突变样品的结果为IHC0~2+，12份扩增样品的结果全部为IHC3+。

　　MikikoSuzuki等调查了1275例非小细胞肺癌手术患者。PCR法检测到HER2突变46例（3.6%），全部为腺癌，更多见于女性和非吸烟患者，与EGFR、KRAS、ALK和BRAFV600E突变不共存，其中87%为776_779insYVMA。FISH法检测到HER2扩增222例（17.4%），97.3%为腺癌，31.2%与EGFR突变共存，7.9%与KRAS突变共存，1.4%与BRAFV600E突变共存，4.5%与ALK融合共存。IHC法检测到HER2过表达31例（2.4%），90.3%为腺癌，更多见于男性和吸烟患者，25.8%与EGFR突变共存，10.0%与KRAS突变共存。HER2过表达患者中76.7%为HER2扩增，19.4%为HER2突变。HER2扩增患者中10.5%为HER2过表达，11.3%为HER2突变。HER2突变患者中13.0%为HER2过表达，56.8%为HER2扩增。

　　化疗和免疫治疗

　　BobT.Li等回顾分析了38例HER2突变患者化疗方案的中位持续时间，含培美曲赛方案为6.2个月（一线为8.8个月，二线后为3.9个月），含紫杉醇方案为4个月（一线为4个月，二线后为4个月），含吉西他滨方案为2.6个月（一线为4.4个月，二线后为2.3个月）。

　　周彩存等回顾分析了25例HER2突变NSCLC患者使用培美曲赛方案的疗效，见表1。

　　一项吉西他滨和卡铂±曲妥珠单抗治疗HER2过表达或扩增NSCLC的二期临床试验，未显示出临床增效，但有6例HER2扩增或IHC3+患者的中位无进展生存期为8.7月。一项曲妥珠单抗联合多西他赛治疗HER2过表达NSCLC的二期临床试验，总有效率8%。一项曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂的二期临床试验，总有效率24.5%，中位无进展生存期3.2月。一项紫杉醇或多西他赛±曲妥珠单抗治疗NSCLC的二期临床试验，HER2过表达患者和HER2阴性患者的疗效无区别。

　　NCT02226757二期临床试验，曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗HER2过表达或扩增的EGFR突变NSCLC耐药患者（n=24），总有效率46%，中位无进展生存期2.3月，其中HER2IHC3+患者（n=12）的总有效率66.7%，中位无进展生存期5.4月，HER2拷贝数≥10患者（n=4）的总有效率100%，中位无进展生存期5.6月。但由于曲妥珠单抗和紫杉醇无法穿透血脑屏障，对脑转移患者控制率差。

　　目前未有曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2突变NSCLC的临床试验，一些回顾性研究显示联合方案有一定的疗效。

　　JohnHeymach等回顾分析了16例HER220外显子插入突变NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1抑制剂）的疗效，总有效率6%，疾病控制率19%，中位无进展生存期1.8月，中位总生存期17.1月。

　　HibikiUdagawa等回顾分析了37例HER220外显子插入突变NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂（PD1/PD-L1抑制剂）的疗效，总有效率0%。

　　靶向治疗

　　吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib），埃克替尼（Icotinib），奥希替尼（Osimertinib），拉帕替尼（Lapatinib）和来那替尼（Neratinib）对HER2突变NSCLC无效。

　　曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab）单药治疗HER2突变或扩增或过表达NSCLC无效。

　　阿法替尼（Afatinib）和达可替尼（Dacomitinib）也疗效欠佳。

　　深入解析阿法替尼

　　深入解析达可替尼

　　TAK788（AP32788）一期临床中有5例HER2突变NSCLC，1例部分缓解，1例稳定，3例进展，总有效率为20%。

　　TAK-788（AP32788）一期临床试验数据

　　※波齐替尼

　　波齐替尼（Poziotinib，HM781-36B）治疗HER220外显子插入突变NSCLC，12例可评估患者，总有效率为50%，中位无进展生存期5.1个月。

　　※吡咯替尼

　　吡咯替尼片（Pyrotinib）治疗15例晚期HER2突变NSCLC患者，其中10例HER2A775_G776YVMA插入突变，总有效率53.3%，疾病控制率73.3%，中位无进展生存期6.4月，中位总生存期12.9月。

　　EGFR/HER2靶向新药：吡咯替尼

　　※T-DM1

　　曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1，Kadcyla）是罗氏研发的靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），批准用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌。

　　T-DM1剂量3mg/kg，静脉输注，每三周一次。HER2突变NSCLC，总有效率44%，中位无进展生存期5个月。HER2扩增NSCLC，总有效率50%，中位无进展生存期7个月。HER2过表达（IHC3+）NSCLC，总有效率20%，中位无进展生存期2.7个月，中位总生存期15.3个月。

　　NCT02289833临床试验中，4例有效的IHC3+患者，其中3例HER2扩增（基因拷贝数分别为4.45，20.0，6.53），2例HER2突变（1例HER2G776_V777>VC，另1例HER2融合，均有HER2扩增），仅1例HER2mRNA水平超过平均值。

　　而在NCT02675829临床试验中，8例有效的HER2突变患者，没有1例IHC3+，仅1例HER2扩增。而HER2扩增组有效患者的中位扩增倍数为8.12，明显高于疾病稳定/疾病进展患者的中位扩增倍数4.4。

　　※DS-8201a

　　DS-8201a是日本第一三共研发的靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），获得美国FDA突破性疗法认定，用于治疗既往接受曲妥单抗、帕妥珠单抗以及经T-DM1治疗后出现病情恶化的HER2阳性，局部晚期或者转移性乳腺癌患者。日前已经在日本申请上市。

　　DS-8201a一期临床试验，HER2突变NSCLC患者，总有效率88.2%，疾病控制率100%，中位无进展生存期14.1个月。由于18例患者仅检测了7例IHC，其中仅1例3+，检测了2例FISH，仅1例+，所以目前并不清楚HER2过表达和扩增对DS-8201a疗效的指导意义。

　　DS-8201a的二期剂量定为6.4mg/kg，静脉输注，每三周一次。

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