总缓解率达68%!礼来抗肿瘤药RET抑制剂LOXO-292来了

　　根据新药研发监测数据库(CPM)显示，今天CDE受理了礼来RET激酶抑制剂LOXO-292(Selpercatinib)的临床申请。

　　LOXO-292(Selpercatinib)是由Loxo Oncology研发的一款高度特异性口服RET抑制剂，用于治疗携带RET基因融合或激活性突变的肿瘤类型。其不但可以有效抑制天然RET信号通路，而且能够抑制肿瘤细胞产生的耐药机制。更重要的是LOXO-292入脑能力很强，可以防止RET基因融合的癌细胞躲在脑内肆虐。

　　目前LOXO-292已获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因融合阳性的非小细胞肺癌，甲状腺癌和携带激活性RET基因突变的甲状腺髓样癌。

　　说起Loxo Oncology那在行业里可是响当当的名头，为传奇“广谱抗癌药”Vitrakvi(LOXO-101，Larotrectinib)的原研企业，并于2018年11月获FDA批准上市。Vitrakvi是一款可以“不限癌种”对多种携带NRTK基因变异的实体瘤进行治疗的创新疗法。这一疗法在包含多种成人和儿童17种实体瘤患者的“篮子试验”ORR达到75%。

　　今年年初，礼来斥资80亿美元收购了Loxo Oncology，此次收购为礼来带来了包括Vitrakvi在内的一系列颇具潜力的产品，包括：①有望在2020年上市的首个RET抑制剂LOXO-292、②处于临床1/2期的口服BTK抑制剂LOXO-305、③针对第一代NTRK药物Vitrakvi耐药的LOXO-195等。

　　RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因，位于10号染色体上。为钙粘蛋白超家族成员之一，编码一种受体酪氨酸激酶(RTK)，作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号，此基因在神经脊发育中起重要作用。

　　RET突变活化后会激活下游的信号通路(包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等)，导致细胞增殖、迁移和分化。其主要突变形式是与其他基因发生融合和点突变。

　　RET基因融合是指表达RET受体的基因与其它基因融合，导致RET受体的酪氨酸激酶活性持续激活，其中最常见的融合伴侣为KIF5B、CCDC6和NCOA4。它和RET点突变相似，导致RET信号通路的持续活跃，是驱动癌症发生的重要因子。

　　RET基因融合出现在约2%的非小细胞肺癌患者中，10-20%的乳头状甲状腺癌中，而RET点突变主要出现在60%的甲状腺髓样癌患者中。由RET基因融合和RET点突变导致的癌症主要依赖这种单一激活的激酶，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，这让这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

　　9月9日，礼来在WCLC上公布了LOXO-292的I/II期临床LIBRETTO-001。该试验评估口服LOXO-292单药治疗RET融合阳性非小细胞肺癌的疗效。

　　在首批入组的105例既往接受过铂类化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，LOXO-292治疗的ORR达到了68%。另外，50%的RET融合阳性非小细胞肺癌会转移到大脑，在该脑转移患者中，LOXO-292治疗显示CNS(中枢神经系统)ORR为91%。

　　截止2019年6月17日，中位缓解持续时间(DOR)为20.3个月，中位无进展生存期(PFS)为18.4个月。由于大多数患者仍保持缓解或病情没有进展，该治疗组的中位DOR和PFS还可能进一步延长。

　　而针对RET基因融合的34例初治非小细胞肺癌的患者，LOXO-292达到了85%的ORR。

　　另外，在对入组LIBRETTO-001研究的所有531例患者的安全性分析中，LOXO-292具有良好的耐受性，只有9例患者(1.7%)因治疗相关毒性而停止治疗。最常见的不良反应为口干、腹泻、高血压、肝酶升高、疲劳、便秘和头痛。

　　基于LIBRETTO-001的数据，礼来计划在年底前向美国FDA提交LOXO-292的新药申请(NDA)，如果获得批准，其将成为首个用于RET融合阳性非小细胞肺癌患者的基因组学指导治疗药物。同时还将开展两项3期临床试验，检验LOXO-292与其它疗法联用，一线治疗携带RET融合变异的非小细胞肺癌和携带RET激活性突变的甲状腺髓样癌的潜力。

　　此次，礼来如此快速的向国内引进LOXO-292，无疑是看中了中国庞大的人口基数。尽管突变率再低，面对我国人口基数无疑都变成了大潜力市场。

　　RET基因融合的靶向治疗，因为现有药物的选择性不高，一直进展缓慢。而LOXO-292是一种高度选择性的口服RET抑制剂，而且能有效进入脑部。临床数据显示其治疗RET基因融合的非小细胞肺癌高效，低毒，对脑转移同样疗效良好。期望LOXO-292的临床试验进展顺利，尽快上市，为RET基因融合患者带来福音!

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