肿瘤免疫治疗药物研发进展

　　肿瘤免疫治疗药物研发进展

　　1抗肿瘤药物研发热点：肿瘤免疫治疗药物

　　恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的常见病、多发病，2018年全球癌症统计数据显示，全球新发肿瘤病例1810万，死亡病例960万。虽然我国肿瘤发生率累积风险偏低，但肿瘤死亡率累积风险非常高，男性远超世界平均水平，女性肿瘤死亡率也居世界前列。从药物治疗角度来说，化疗药物和靶向药物在肿瘤治疗中占据主导地位，给广大癌症患者带来了福音。然而，它们分别会产生严重的毒副作用和耐药性，导致治疗窗口窄和有效性低，因此，开发新型抗肿瘤药物尤为必要和紧迫。肿瘤免疫治疗通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，增强抗肿瘤免疫反应或使肿瘤微环境中缺陷的免疫反应正常化，达到控制与消除肿瘤的目的。由于具有疗效好、安全性高、副作用小以及耐药性低等诸多优点，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评选为2013“年度科学突破”。近10年来，肿瘤免疫疗法取得了显著进展，以免疫检查点阻断剂、过继细胞疗法、肿瘤疫苗等为代表的产品研发及相关技术呈井喷式发展。当前，肿瘤免疫治疗药物主要以免疫检查点抑制剂为主，百时美施贵宝（BMS）公司的T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单抗ipilimumab于2011年获批上市；2014年，由BMS和默克（MSD）公司分别开发的2款抗PD-1/PD-L1抗体nivolumab与pembrolizumab，相继在日本和美国获批。这些肿瘤免疫治疗药物对黑色素瘤、肺癌、肝癌、肾癌等众多实体瘤均显示出色的疗效，并让整个医药行业看到了治愈癌症的曙光。鉴于此，2018诺贝尔生理或医学奖授予了肿瘤免疫治疗领域。

　　尽管肿瘤免疫治疗药物取得了令人鼓舞的进展，该领域还存在着以下问题：1）由于患者个体化差异、肿瘤异质性、肿瘤微环境差异等特点，肿瘤免疫治疗整体有效率还比较低，受众人群偏少；2）多数基于PD-1/PD-L1的联合用药策略，尚缺乏临床证据以及基础理论支持；3）除了PD-1/PD-L1信号通路，对其他免疫逃逸机制的研究还不够深入，针对此类靶点开发治疗药物尚有一定距离。在此抗肿瘤技术突破第4次热潮下，国内医药企业和科研机构在肿瘤免疫治疗方面也取得了长足发展。

　　2本期文章点评

　　本期收录的3篇文章聚焦“肿瘤免疫创新药物研发”专题，分别总结了吲哚胺2，3-双加氧化酶1（IDO1）、TANK结合酶1（TBK1）、含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）等肿瘤免疫治疗靶标及其抗肿瘤药物研发进展，具有较好的参考价值。

　　《吲哚胺2，3-双加氧化酶1及其抑制剂的研究进展》首先介绍了IDO1的蛋白结构功能及其在肿瘤免疫逃逸中的生物学作用机制。作为体内色氨酸代谢途径上的关键酶和限速酶，IDO1催化氧化色氨酸转化成N-甲酰犬尿氨酸，进一步水解生成犬尿氨酸。由于IDO1在肿瘤细胞中高表达，造成肿瘤微环境中色氨酸耗竭以及犬尿氨酸等代谢物增加，从而抑制T细胞增殖以及活化调节性T细胞，进而造成免疫耐受，使机体无法对肿瘤细胞进行有效识别和清除。在此基础上，本文总结了色氨酸类似物、芳基咪唑类、N-羟基脒类、喹啉类等不同结构类型的IDO1抑制剂及其最新研究进展。抑制IDO1的活性既可增强机体免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力，还可与化疗药物联用降低肿瘤细胞耐药性，达到增强常规细胞毒疗法抗肿瘤活性的目的。同时，文中还分析了当前IDO1抑制剂Ⅲ期临床失败的可能原因，为后续开发更加有效的IDO1抑制剂提供了新的思路。

　　《TANK结合酶1小分子抑制剂的研究进展》主要介绍了TBK1的蛋白结构特征、所参与的信号通路、与肿瘤发生发展的关系以及小分子抑制剂的研发进展。TBK1在核因子κB（NF-κB）、干扰素调节因子3（IRF3）、以及Ⅰ/Ⅱ型干扰素靶基因等多条信号通路的调控中发挥关键作用，与免疫、代谢、炎症以及肿瘤等疾病的发生发展密切相关。特别在肿瘤免疫治疗领域，TBK1作为干扰素基因刺激蛋白（STING）跨膜蛋白刺激物的下游蛋白，介导IRF3和STAT6等下游信号，导致IFN-I和细胞因子的产生，凸显了天然免疫调节策略的抗肿瘤功效；TBK1在树突细胞中通过抑制IFnAr1信号传导以介导免疫耐受，促进肿瘤生长。这些研究表明，TBK1能够作为潜在的抗肿瘤靶标。而针对该靶标发现的各类TBK1小分子抑制剂和基于蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的TBK1降解剂，在该文中也予以详细阐述，有望用于临床研究和相关疾病治疗。

　　《蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展》一文，综述了SHP2的基本生物学功能、在肿瘤发生发展中的关键调控机制以及相关SHP2抑制剂的研发情况。研究表明，SHP2参与PD-1/PD-L1通路控制免疫监视，从而为与PD-1/PD-L1药物的联合用药提供可能。此外，SHP2是多个激活RAS-ERK信号通路的共有节点，通过后者的活化调控细胞生长、分化与凋亡。当前SHP2抑制剂主要分为催化位点抑制剂和变构位点抑制剂，靶向SHP2催化活性位点的抑制剂由于其结构原因，导致低选择性和生物利用度等成药性问题，无法推进到临床开发阶段；而能稳定SHP2非活性构象的变构抑制剂克服了上述缺点，目前已有2个化合物进入了临床研究阶段，为SHP2的可成药性药靶提供了临床证据。

　　3展望

　　上述3篇文章所综述的药物靶标是肿瘤免疫治疗的热门领域之一，其单独或与PD-1/PD-L1的联合用药，有望提高肿瘤患者的治疗响应率。在肿瘤免疫治疗中，为了确保患者能最大限度地从临床治疗中获益，寻找用于指导患者合理选择有效药物的生物标志物迫在眉睫。对肿瘤与免疫系统的相互作用、肿瘤微环境、肿瘤免疫逃逸机制以及肿瘤免疫治疗新靶标的基础研究会进一步深入，促进重大原创性成果的产生和新型治疗药物的开发，给肿瘤患者带来更多的希望和惊喜，肿瘤作为慢性病可治愈的目标会愈来愈近。

　　文章源自药时代，如有侵权请联系删除