新型CAR-T细胞疗法有望克服血癌复发

　　在一项新的研究中，来自中国四川大学华西医院、郑州大学第一附属医院、大连医科大学附属第二医院、美国希望之城、南加州大学和威尔康乃尔医学院的研究人员报道首个靶向癌细胞上表达的B细胞活化因子受体(B cell activating factor receptor, BAFF-R)的CAR-T细胞根除了动物模型中对CD19靶向疗法产生抵抗性的人白血病细胞和淋巴瘤细胞。这种新疗法将于明年在临床试验中用于治疗对在接受CD19免疫疗法治疗后出现癌症复发的患者，并有可能用作一线的CAR-T细胞免疫疗法。相关研究结果发表在2019年9月25日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies”。细胞分裂期间的癌细胞，图片来自NIH。

　　据估计有20%至30%的在接受CD19 CAR-T细胞治疗后获得病情缓解的白血病患者和淋巴瘤患者将在几年后出现癌症复发。这些靶向癌性B细胞表面上表达的CD19蛋白的CAR-T细胞的功效开始减弱，因此癌症就复发了。论文通讯作者为希望之城综合癌症中心副主任Larry Kwak博士。论文第一作者为希望之城血液学与造血细胞移植系教授Hong Qin博士。

　　迄今为止，美国食品药品管理局(FDA)批准了两款CD19 CAR-T细胞疗法：Yescarta(通用名axicabtagene ciloleucel)和Kymriah(通用名tisagenlecleucel)。然而，那些接受Yescarta或Kymriah以及另一种CD19靶向免疫治疗药物---博纳吐单抗(blinatumomab，商品名Blincyto)---治疗后出现癌症复发的患者有了新的希望。

　　Kwak博士说，“目前CAR-T细胞治疗的一个主要障碍是在高达三分之一的这些患者中，肿瘤实际上较为聪明，这是因为它们不再表达可被初始的免疫疗法识别的靶标，结果就是癌症复发了。为了解决这个问题，这项研究发现了一种新的潜在更有效的用于抗击B细胞白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞疗法的靶标。我们计划明年使用BAFF-R CAR-T细胞疗法开展临床试验。”

　　Kwak博士补充道，“这种新疗法可能会改变美国乃至全球的白血病和淋巴瘤治疗的面貌。”

　　CAR-T细胞疗法涉及从患者血液中获取T细胞。然后，在实验室对这些T细胞进行基因改造，使得它们能够识别和攻击与癌症相关的特定蛋白，比如BAFF-R，然后将它们重新引入患者的血液中，在那里它们开始破坏肿瘤细胞。

　　在这项新的研究中，携带CD19治疗抗性的人类肿瘤(包括伯基特淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和其他的非霍奇金淋巴瘤亚型，以及急性淋巴细胞白血病)的动物模型接受了BAFF-R CAR-T细胞治疗。在接受这些CAR-T细胞治疗后，他们观察到明显的肿瘤消退和延长的生存期。在携带人类伯基特淋巴瘤的动物模型中，它们在接受单次BAFF-R CAR-T治疗后即可治愈(肿瘤完全消退，长期生存率100%)。

　　在这项研究的另一部分中，动物模型具有CD19阳性人类肿瘤和CD19阴性人类肿瘤的混合群体。然后，它们接受CD19 CAR-T细胞疗法或BAFF-R CAR-T细胞疗法;BAFF-R CAR-T细胞能够根除这两种肿瘤群体，而在接受CD19 CAR-T细胞治疗的动物模型中，这种治疗失败了。

　　这些研究人员还研究了来自在接受CD19靶向免疫治疗药物博纳吐单抗治疗后出现癌症复发的患者的肿瘤样本。这项研究证实BAFF-R CAR-T细胞始终如一地有效地抵抗这些肿瘤，然而，相比于治疗前的样本，CD19 CAR-T细胞对每个患者复发性肿瘤的反应大大减少。

　　Qin说，“我们对两种新疗法进行了正面对比，我们的数据显示我们的BAFF-R CAR-T细胞疗法实际上比FDA批准的CD19 CAR-T细胞疗法具有更好的疗效。如果这些结果一直保持下去，我们将继续采用BAFF-R CAR-T细胞疗法作为淋巴瘤和白血病患者的一线CAR-T细胞疗法。”

　　希望之城计划明年开始使用BAFF-R CAR-T细胞疗法对接受CD19 CAR-T细胞疗法或博纳吐单抗治疗出现癌症复发的B细胞白血病患者和淋巴瘤患者进行临床试验。

　　当这项使用BAFF-R CAR-T细胞的临床试验开始时，希望之城将使用它自身的细胞治疗生产中心生产这些CAR-T细胞。这个过程包括一个关键步骤：收集患者的T细胞，并用希望之城自己生产的病毒对这些T细胞进行基因改造。

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