一线双免疫明确生存获益！纳武利尤单抗+伊匹木单抗或可开创晚期肺癌泛人群“去化疗”时代！

　　在很多患者朋友的心中，晚期肺癌如果没有检测到基因突变，一线基本是以化疗为主了。即使PD-1/PD-L1免疫药物的出现，也只能在部分PD-L1高表达的患者中，免疫单药才能优于传统化疗，人群受益非常有限。这成为肺癌进入免疫时代后的一大重要发展瓶颈。但就在这几天举办的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项名为CheckMate227的临床研究结果震撼公布，PD-1抑制剂纳武利尤单抗+低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌一线成功击败标准化疗，以绝对的优势打开了泛人群一线不依赖化疗的纯免疫治疗局面，意义重大。一起来解读一下。

　　01、双免疫联合治疗在肺癌一线首次取得突破，为广泛人群缔造“去化疗”时代

　　CheckMate227是一项III期随机对照临床研究，整体研究设计非常讲究。考虑到PD-L1水平对免疫疗效的影响。研究者对于PD-L1阳性（≥1%）的无EGFR/ALK基因突变人群进行了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗及纳武利尤单抗单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part1a组。而对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及纳武利尤单抗+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part1b组。整体设计比较尊重免疫治疗的规律和事实，那结果如何呢？

　　1.PD-L1≥1%人群中的结果（1a部分）：

　　相比传统化疗，双免疫联合治疗疗效全方位提升。解读几点重要信息。

　　①总生存：双免疫联合治疗的OS较化疗延长了2.2个月，降低了21%死亡风险

　　该研究在PD-L1表达≥1%（1a部分）患者中达到了主要研究终点OS。纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1vs14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险，双免疫联合治疗在一线治疗成功突破传统化疗的疗效。纳武利尤单抗+低剂量匹木单抗组的2年总生存率（OS）达到40%，也意味着四成一线用双免疫联合治疗治疗的晚期NSCLC患者活过了两年，相比之下化疗组的2年OS率为33%。

　　另外，在PDL1≥1%的患者中，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗或纳武利尤单抗单药的长期PFS数据都优于化疗组。双免疫联合治疗vsPD-1单药vs化疗的1年PFS率为33%vs26%vs19%，2年PFS率分别为22%vs14%vs7%。虽然中位PFS差距不大，但是有超过1/5使用双免疫联合治疗的患者在2年时疾病还未出现进展（即还没耐药），而化疗组绝大部分（93%）患者都已疾病进展，这意味着双免疫联合治疗拥有疗效更持久的优点。

　　②晚期NSCLC用双免疫联合治疗使部分患者肿瘤完全消失；总体疗效持续时间是化疗的四倍

　　在PD-L1≥1%人群中，双免疫联合治疗、PD-1单药及化疗的客观缓解率（ORR）为35.9%、27.5%和30.0%。纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗除了疗效优于化疗，更重要的是，有5.8%的患者使用双免疫联合治疗后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！双免疫组合为肺癌患者带来了肿瘤治愈的新希望。

　　另外，双免疫联合治疗组的肿瘤缓解持续时间（DOR）是化疗的近4倍，中位DOR为23.2vs6.2个月（PD-1单药为15.5个月）。联合治疗存在客观缓解的患者有49%的患者在2年时治疗仍持续有效，而化疗组患者2年时仍持续有效的仅为11%。双免疫联合治疗表现出可观的长期维持疗效能力！

　　2.PD-L1阴性（<1%）人群的结果（1b部分）：

　　患者接受双免疫联合治疗同样获益，一线“去化疗”有望不再受PD-L1表达限制

　　①即使PD-L1阴性，双免疫联合治疗同样展现OS优势，重塑了一线NSCLC的治疗格局

　　在1b部分（PD-L1＜1%），纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2vs12.2个月，HR=0.62），降低了38%的死亡风险。双免疫联合治疗组有40%患者活过了两年，而化疗组只有23%，生存获益非常明显。这个结果告诉我们，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗可能给PD-L1阴性的患者同样带来OS延长，即无论PD-L1阴性或阳性，双免疫联合治疗的生存获益都优于化疗，为全方位的NSCLC患者一线治疗带来了“无须化疗”的疗效新突破。

　　②双免疫联合治疗，有效率比PD-1+化疗及化疗更高，持续缓解时间（DOR）也更长

　　在有效率方面，双免疫联合治疗的客观缓解率（ORR）比化疗提高了14.8%（37.9%vs23.1%）。另外，双免疫联合治疗组的中位DOR达到了18个月，领先了PD-1+化疗（8.3个月）及化疗组（4.8个月）一倍以上。三组的2年DOR率相比，仍然是双免疫联合治疗引领，为40%vs16%vs5%。

　　3.综述一下总人群的OS结果：

　　在所有PD-L1表达水平的患者，一线双免疫联合治疗能让EGFR/ALK阴性的所有肺癌人群均获益！

　　在1a及1b部分的总人群中，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的中位OS比化疗延长了3.2个月（17.1vs13.9个月），降低了27%的死亡风险。

　　另：亚组分析发现，各种特征的患者都可以更好的从双免疫联合治疗中获益。

　　按照PD-L1表达及TMB高低进行分层，发现无论PD-L1是阴性或阳性、TMB高或低，双免疫联合一线治疗的OS疗效都优于传统标准治疗方案（化疗），纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗取得了“全满贯”的佳绩。

　　在此广泛PD-L1表达水平获益的基础上，免疫联合治疗对于PD-L1高表达（≥50%）的患者获益更多。免疫联合治疗组中位总生存时间达21.2个月，对比化疗组仅为14.0个月；免疫联合治疗2年后有48%患者仍存活，对比化疗组仅为34%。PD-L1≥50%的患者接受免疫联合治疗客观缓解率44%（vs化疗组35.4%），完全缓解率8.8%（vs化疗组2.1%），且对联合治疗存在客观应答的患者有49%的患者在2年时仍持续应答，而化疗组患者2年时仍持续应答率仅为11%。31%接受双免疫联合治疗的患者超过2年疾病无进展，对比化疗组仅5%。

　　4.双免疫的安全性可以吗？

　　伊匹木单抗低剂量用法的调整使得副反应低于化疗。

　　既往研究中伊匹木单抗的是单药使用剂量为3-10mg/kg，联合纳武利尤单抗的使用剂量为1-3mg/kg，周期都是3周一次。CheckMate227考虑到患者的耐受性，将伊匹木单抗的注射剂量降低到1mg/kg，周期为6周一次，结果也证实了这种低剂量的伊匹木单抗能带来疗效上的提升，安全性可控。

　　研究显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的所有治疗相关性AE（不良反应）发生率更低，为77%vs82%。此外，双免疫联合治疗组的3-4级治疗相关性AE发生率为33%，而化疗组为36%。

　　同时，对比双免疫PD-1+CTLA4与PD-1+化疗的安全性，可以直观看到，无论是所有或3-4级治疗相关性AE，PD-1+CTLA-4的发生率都低于PD-1+化疗。

　　02、总结

　　CheckMate227研究的意义重大，其最终结果在2019ESMO学会发表口头报告的同时也同步在国际顶级《新英格兰杂志》上发文。它以分组论证的方式证明了无论患者PD-L1表达阴性或阳性，双免疫联合治疗均能改善患者OS，PFS、ORR及DOR等多指标均优于化疗外，CR率也明显提高（最高可达8.8%）。双免疫联合治疗有望为非靶向类所有晚期非小细胞肺癌广泛人群提供一线“去化疗”的可能，为“去化疗”时代的到来敲响第一声！同时人性化调整伊匹木单抗的用量促使双免疫联合治疗的毒副反应安全可控，让医患朋友不必担心安全性问题，临床实用性大大增强。不依赖化疗的肿瘤治疗时代来临，你准备好了吗？

　　参考文献：

　　1.2019ESMO会议报道

　　2.HellmannMD,Paz-AresL,CarboRB,etal.Nivolumabplusipilimumabinadvancednon–small-celllungcancer[publishedonlineSeptember28,2019].NEngJMed.doi:10.1056/NEJMoa1910231.

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