免疫单药一线治疗肺癌刚刚获批！

　　2019年9月30日，K药（Keytruda，帕博利珠单抗）获批用于PD-L1表达阳性，无EGFR或ALK突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，成为了中国历史上首个获批可以单独进行肺癌（腺癌和鳞癌）一线治疗的免疫药物。

　　本次获批主要基于KEYNOTE-042研究的结果。与标准化疗相比，免疫治疗的效果更好且副作用更小。对于没有敏感突变，且表达PD-L1的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言，如果不能耐受化疗，那么免疫单药治疗或将成为全新的选择！

　　免疫检查点抑制剂在国内上市已经有一年多时间。我们可以看到，免疫治疗在临床的各个瘤种的治疗中都发挥了巨大的作用。需要指出的是，就以晚期非小细胞肺癌而言，其实真正能够从免疫单药治疗中获益的患者是非常有限的，占比约为20%。

　　那么对于存在敏感突变的患者，或者是既不存在敏感突变也不表达PD-L1的患者而言，应该考虑何种治疗方法呢？

　　靶向治疗：奥希替尼破纪录

　　需要指出的是，对于存在敏感突变，如EGFR突变的肺癌患者而言，其实是不太适合接受PD-1抑制剂治疗的。与靶向药相比，免疫疗法的有效率偏低，并且一部分患者可能出现疾病“爆发进展”。

　　此外，也并不推荐患者对靶向药物进行盲试：适合靶向治疗的EGFR敏感突变的中国肺癌患者有效率大约在70%，而野生型的用靶向药物有效率仅有大约1%。

　　根据肿瘤标本评估患者的基因突变情况

　　对于驱动基因阳性的患者（如存在EGFR，ALK等敏感突变），目前还是优先考虑靶向药物。9月28日，奥希替尼III期临床试验FLAURA的总生存数据重磅公布。研究证实，EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线使用三代EGFR靶向药奥希替尼，中位OS甚至达到了38.6个月。

　　而对于不存在敏感突变的患者，无论是否表达PD-L1，都可以考虑使用免疫化疗联合。目前癌症研究领域对于扩大免疫治疗的获益人群，最主要的思路是免疫联合治疗。常见的免疫联合方式包括免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合靶向治疗以及免疫联合免疫治疗等。

　　免疫联合化疗：标准治疗推荐

　　我们知道，不同的化疗药物对不同肿瘤的免疫调节作用是各不相同的。有些化疗药物可以促进抗肿瘤的免疫应答。而有些化疗药物却体现出了相反的作用。这些药物主要通过对IFNγ的负反馈从而阻碍抗肿瘤免疫应答。

　　目前，化疗能否与免疫治疗有效结合，主要取决于：化疗药物能否降低免疫抑制细胞的表达，从而间接增强活化T细胞的功能（调节免疫抑制细胞）；化疗药物能否直接增强效应T细胞和NK细胞的活性（增强肿瘤免疫功能）；化疗药物能否增加肿瘤细胞的免疫原性。

　　以晚期非小细胞肺癌（分为非鳞癌和鳞癌两大类）为例介绍免疫联合化疗的应用。在经典的KEYNOTE-021研究中，科学家们首次尝试了化疗与Pembrolizumab的联合。研究发现，培美曲塞＋卡铂与Pembrolizumab联合，相对于培美曲塞＋卡铂方案，免疫联合化疗组的客观有效率可以从29%提升至55%。另外患者PFS和OS也有明显的获益。

　　在非鳞癌的KEYNOTE-189研究中，对照组采用的是标准的培美曲塞联合顺铂或卡铂的方案，而实验组在此方案的基础上加用了Pembrolizumab。结果发现，免疫联合化疗组的患者无论在OS还是在PFS上都显著优于单纯含铂双药的化疗。根据不同PD-L1的表达率进行亚组分析的结果表明，无论是TPS＜1%，＞50%，还是在1%至49%之间，患者均能从这样的免疫联合化疗中获益。

　　KEYNOTE-407研究纳入了鳞癌患者，对照组患者使用的是卡铂联合紫杉醇或者是白蛋白紫杉醇，实验组在含铂双药化疗的基础上加用了Pembrolizumab。结果发现，无论在OS上还是PFS上，免疫联合化疗组都有显著的优势。此外，患者的客观缓解率也出现了大幅度的提升。

　　这两项研究以PD-1抑制剂Pembrolizumab作为基础。而在IMpower131研究中，代表性的使用PD-L1抑制剂Atezolizumab进行研究。结果依然重复了免疫联合化疗的PFS与OS的获益。但是，与之前不同的是，在这组研究发现，只有PD-L1高表达，TC3或IC3的患者，才能够从免疫联合化疗中获益。这提示，不同的免疫治疗药物可能会产生不同的临床结局。

　　在免疫联合化疗研究中，另外一项经典的研究是Checkmate-227。其中Part1研究将患者分成了三组：第1组是Nivolumab联合Ipilimuzab的双免疫联合治疗；第2组根据不同的非小细胞肺癌组织学类型选用相应标准的含铂双药化疗；第3组在标准的含铂双药化疗的基础上加用Nivolumab。

　　研究表明，Nivolumab联合化疗与含铂双药的化疗相比，患者能够明显的获得PFS获益。即使是对于PD-L1表达率＜1%以及肿瘤突变负荷（TMB）≥10的患者而言，也能够从这样的联合治疗中获益。

　　此外，对于国产的免疫治疗药物，我们通过卡瑞利珠单抗联合化疗的一线治疗的研究同样可以发现，卡瑞利珠单抗与含铂双药的化疗组合可以为晚期非小细胞肺癌的患者获得PFS和OS的改善，患者的客观有效率也出现了明显的提高。

　　将所有的免疫联合化疗的Ⅲ期研究加以汇总。我们可以发现，非鳞癌中的KEYNOTE-189、IMpower130、IMpower132等以及鳞癌中KEYNOTE-407、IMpower131等都取得了显著的统计学差异。其中绝大多数化疗联合免疫的治疗都取得了非常惊人的效果，患者实现了PFS和OS的双获益。基于这样的研究数据，NCCN指南现在非常明确的将免疫联合化疗列为肺癌一线治疗的标准推荐。

　　免疫联合放疗：各期均可尝试

　　以非小细胞肺癌为例，放射治疗在癌症的早期、中期和晚期都有着广泛的作用。放疗与免疫结合的经典研究是PACIFIC研究。这项研究的结果显示，在同步放化疗后，接受免疫治疗的Ⅲ期肺癌患者，PFS和OS都出现了显著的改善。PACIFIC研究刚刚更新的三年随访数据显示，患者三年的存活率达到了57%，这是十分不可思议的。

　　目前关于免疫联合放疗，有多项临床研究正在进行中。事实上，放射治疗可能作用于免疫肿瘤周期的所有步骤：放射线可以杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤的新抗原，这些新抗原成为激活免疫系统的原始的动能；放射线可以改变肿瘤的微环境，使原本对免疫治疗不太敏感的“冷肿瘤”变成“热肿瘤”；放射线还可以辅助抗原递呈和T细胞募集。

　　也就是说，放射治疗可以和免疫治疗产生协同作用。放射线在增强对局部肿瘤病灶的杀伤作用，同时通过放疗和免疫的协同来减少微转移病灶的发生，增强肿瘤的免疫原性。此外，当放疗和免疫结合时，甚至会有神奇的“远隔效应”的出现。

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