诺贝尔奖唱响“血与氧之歌” 指明新的抗癌路

　　三位科学家因发现人体细胞感受、适应不同氧气环境的机制而获奖。

　　人体缺氧时，“缺氧诱导因子”被激发，会提醒超过300种基因，或者加快红细胞生成、或者促进血管增长，从而加快氧气输送——这就是细胞的缺氧保护机制。

　　氧气正常时，“缺氧诱导因子”被降解，避免过度反应。

　　氧气传输营养、转换能量。缺氧状态是一把双刃剑，它既能让你生存，也能让你灭亡。这取决于缺氧的是什么部位。

　　激活缺氧保护机制，加快供氧，能治疗贫血、中风、突发性心脏病等因缺氧而导致的疾病。

　　抑制缺氧保护机制，阻断供氧，能消灭同样依靠氧气生存的癌细胞。

　　△本文图片均来自诺贝尔奖官网或官方推特。

　　北京时间10月7日下午5点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，三位获奖者是：哈佛医学院的小威廉·乔治·凯林(William G. Kaelin, Jr.)，牛津大学的彼得·约翰·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe) 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

　　他们将共同分享900万克朗(约合人民币650万元)的奖金。

　　他们的贡献在于：发现了细胞感受与适应不同氧气环境的机制。

　　人类一刻也不能离开氧气，但一直未能揭示细胞如何适应氧气浓度变化的机制。

　　三位科学家解开了这个谜题，同时也为治疗癌症、贫血和许多其他疾病找到了新的方向。为全球患者带来福音的同时，也意味着巨大的经济价值。

　　过去几年一直位列全球十大畅销药抗癌药物安维汀(Avastin，贝伐珠单抗)，可以认为是最早运用本次获奖机制的药物，已为超过100万患者进行治疗，每年销售额六七十亿美元。而更多的新药正在研发和试验之中。

　　血与氧之歌：不多不少的微妙平衡

　　人类离不开氧气。

　　剧烈运动、高原反应、伤口感染等情景，都会导致人体的全部或局部缺氧。

　　极度缺氧，会导致窒息而死。

　　遇到缺氧环境时，人体自有一套适应机制。

　　比如从上海到西藏，氧气变得稀薄，有的人会身体不适，但往往经过几天的调节，就缓过来了。而如果折中一点，从上海到云南，大部分人甚至不会有不适感。

　　那我们体内的细胞是如何进行调节的?

　　数百个基因帮助适应低氧环境

　　1960年代，科学家发现如果外界氧气含量过低，体内红细胞数量会急剧增加，从而增加对氧气的携带、运输能力，缓解缺氧。经过深入研究发现，低氧环境下，体内促红细胞生成素(EPO)的含量会增加，从而刺激骨髓生成更多的红细胞。

　　细胞要适应低氧环境，EPO是一个“大功臣”。但是，外界氧气水平是如何控制EPO含量的呢?

　　实际上，除了EPO，人体内还有超过300种基因可以发挥异曲同工的功能，促进氧气供给。比如血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor , VEGF) ，可以促进血管的生长，为人体适应低氧环境发挥作用。

　　问题是，究竟是什么在激活、调控这300多种基因呢?

　　天性的呼唤

　　这时候，塞门扎的研究出场了。他原本的研究方向是地中海贫血症，无心插柳，接触到了EPO，自此走向了诺贝尔之路。

　　1992年，他发现一个像开关一样的蛋白质复合物，能够结合并激活其他基因，其中就包括EPO，从而生成红细胞，适应低氧环境。就像天气干燥时，内心有个潜意识提醒我们：你口渴啦，多喝水。塞门扎把它命名为低氧诱导因子-1(HIF-1)。

　　拉特克利夫的研究也发现，HIF-1的存在是细胞适应低氧环境的关键。

　　神奇的是，只有在低氧环境下，HIF-1 才能持续存活并发挥作用。一旦氧气浓度正常了，HIF-1 就会被降解，也就是——死亡。

　　另一个问题来了，什么可以降解HIF-1?

　　水果不放冰箱容易坏

　　塞门扎和拉特克利夫研究的同时，凯林正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征(Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征)，这是一种罕见的遗传疾病，VHL是一种抑癌基因，VHL突变后，患某些癌症的风险明显增大。

　　△凯林的自拍，背景为因癌症去世的亡妻。

　　凯林和拉特克利夫的研究都发现：VHL基因能够与HIF-1发生相互作用。

　　在正常氧气水平下，HIF-1会与一种酶结合，从而发生“改款”——这有点像水果放在外面容易变质腐化。“改款”后的HIF-1很容易被VHL识别并“绑定”，接着快速降解，就像处理垃圾一样。

　　在缺氧环境下，此前与HIF-1结合的那种酶并不发生作用，HIF-1不被此种酶“绑定”，从而也不被VHL“绑定”——这就像水果在新鲜时就及时存入冰箱，避免了变质腐化。此后，HIF-1得以直接进入细胞核，在那里与一些特定的基因组结合，从而发挥激活、调节人体内逾300种基因的功能，促进氧气的供给与传输。

　　至此，细胞如何感知并适应外界氧气变化的机制已经清楚了。

　　△2019年诺贝尔生理学或医学奖公布现场。

　　“血与氧之歌”，癌症、贫血新疗法

　　了解细胞怎么适应供氧不足的环境，对攻克疾病至关重要。

　　北京大学基础医学院免疫学系副主任王月丹指出，HIF-1因子的出现，能促进新生血管的生长，因此，当发生脑梗塞或心肌梗死后，可以激活它促进侧枝循环的形成，缓解脑组织或心肌缺氧的现象。而对于贫血患者，也能通过调控HIF-1通路，激活EPO，从而促进红细胞的生成。对长期生活在氧气稀薄地区的人们，也有希望改善健康状况。

　　正常细胞需要氧气，癌细胞同样离不开它，如果用药物减少HIF-1的产生或者抑制其功能，打破癌细胞的缺氧保护，冻结它获氧的能力，就有可能抑制它的生长，甚至杀死它。

　　最早运用这一机制的药物，应该是抗癌药物安维汀(Avastin，贝伐珠单抗)，通过抑制人类血管内皮生长因子(VEGF)的生物学活性而起作用。2004年获FDA批准上市，已为超过100万患者进行治疗，过去几年一直位列全球十大畅销药之中，每年销售额六七十亿美元。

　　在肾性贫血领域，基于低氧诱导因子(HIF)和氧感应突破性理论的药物罗沙司他已于2018年12月17日在中国率先获批上市。

　　此外，还有很多处于早期临床试验阶段的药物，效果最为显著的当属HIF-2α抑制剂PT2399。

　　2016年9月5日，《Nature》杂志发表美国德州大学西南医学中心和中国中山大学附属第一医院的研究成果，PT2399要比用于肾癌治疗的标准治疗药物舒尼替尼(sunitinib)更加有效和耐受性更好。舒尼替尼是辉瑞的一款药物，年销售额超过10亿美元。

　　2018年获得诺贝尔生理学或医学奖的是免疫疗法，其中的PD-1抑制剂是当前最热的药物。根据数据分析公司GlobalData近日一份《2025年全球最畅销药物》的报告，PD-1抑制剂中的领头羊Keytruda(K药) 2025年销售额将达到225亿美元，位居畅销药榜单首位，而第四位则是另一款PD-1抑制剂Opdivo(O药)，销售额120亿美元。

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