癌细胞疯长的原因竟是因为它？

　　美国癌症学家小威廉·G·凯林（WilliamG。KaelinJr。），英国临床医学家彼得·J·拉特克利夫爵士（SirPeterJ.Ratcliffe）和美国临床医学家格雷格·L·塞门扎（GreggL.Semenza）因为发现细胞氧气变化（oxygenavailability）的感知和适应机制而获奖。

　　什么是氧气变化？

　　细胞又是如何感知氧气变化？

　　这个过程跟肿瘤患者又有什么关系呢

　　我们知道，氧气是自然界最重要的物质之一。我们之所以要呼吸，就是摄取空气中的氧气。这就好像我们在自然界看到燃烧的火那样，许多物质通过与氧气进行剧烈的氧化反应才能释放出能量。

　　我们的身体也是如此，几乎所有的生物都需要利用氧气，将食物中蕴含的能量缓慢的释放出来，供应机体这个复杂系统的运转所需。

　　可是机体的氧环境并不是一成不变的，由于外界环境、代谢过程的变化，常常会面临缺氧的情况。上亿年的进化历程，让生物有机体能够从容应对缺氧状况，我们进化出一整套应对缺氧的生化调节机制。

　　红细胞生成素（EPO）就是其中的一员，肾脏和肝脏是EPO产生和调控的器官。

　　EPO有点像红细胞监工，当机体发生缺血、缺氧的状况时，EPO就会大量产生，激发骨髓等造血器官产生更多的红细胞以解决缺氧的“窘境”。

　　觅健小剧场——

　　EPO对红细胞说：身体缺氧了，大家快来搬运氧气。

　　红细胞：我们来咯！

　　来自英国的癌症学家彼得·J·拉特克利夫爵士就对EPO研究产生了浓厚的兴趣，他发现，机体对氧气感知的进程非常普遍，几乎所有的动物细胞都能感知缺氧而产生类似于EPO一类的物质，对缺氧做出响应。

　　1989年，他建立了一个实验室以从事细胞氧传感途径的研究。我们目前对缺氧的大部分理解是来自Ratcliffe实验室。

　　PeterJ.Ratcliffe爵士

　　虽然知道EPO一类的物质在扭转缺氧方面这么有用，但是身体是怎样感知缺氧的呢？

　　这时候，美国癌症学家小威廉·G·凯林给出了全面的解释。凯林的工作主要集中在——癌症发生有关的细胞信号转导方面。

　　凯林在研究一种表现为多种肿瘤的罕见综合征时，发现抑癌基因VHL参与了低氧调节。

　　哈佛大学的WilliamG.Kaelin

　　原来，在缺氧条件下，细胞中一种叫做缺氧诱导因子（HIF-1α）的蛋白会进入细胞核，作用于EPO基因的调控片段，诱导EPO等缺氧调控蛋白的大量表达。

　　正常氧浓度下，或者缺氧缓解后氧浓度恢复正常，HIF-1α会跟大量的氧气反应，被氧化的HIF-1α像是被戴上了“手铐”，逃脱不得，很快就被抑癌基因VHL捕获并泛素化标记，进入降解途径。

　　正常氧浓度下，失去了HIF-1α的影响，EPO等调控蛋白的“缺氧保护机制”就很难发挥作用了。

　　觅健小剧场——

　　正常氧环境下HIF、氧气、VHL的对话

　　HIF说：怎么回事？我变成了没用的垃圾？

　　氧气说：你是什么垃圾我说了算。

　　VHL：现在不缺氧，我带你共赴黄泉。

　　这个HIF-1则是美国医学家GreggSemenza在1992年在动物细胞内首次发现的，他使HIF氧气调节机制首次进入研究视野。

　　约翰霍普金斯大学的GreggL.Semenza

　　说了这么多，什么HIF、氧气、VHL，对肿瘤患者来说究竟有什么意义呢？

　　其实，在肿瘤治疗过程中，医生的一大难题是，找不到自己的对手是什么？在哪里？通过对缺氧调节机制的研究，让我们进一步了解了自己的对手是谁，以及怎样对付它们。

　　氧感应控制的细胞适应过程，除了能够刺激红细胞的产生（EPO通路），还能促进新生血管的生成（VEGF通路），还参与到机体免疫系统的微调等过程中。

　　因此，氧感应机制在癌症的发生发展过程中也起到举足轻重的作用。由于肿瘤组织生长迅速且没有节制，肿瘤细胞常常处于缺氧的状态下，氧感应机制会进一步刺激肿瘤血管的形成、重塑，从而助力癌细胞大量增殖和扩散。

　　大多数固体肿瘤都存在氧感应机制异常活化的现象，而肿瘤细胞的氧感应还能增加葡萄糖等营养物质的摄取，促进血管生成最终促进了癌细胞的增殖和转移。所有这些导致了癌症患者的预后变差。

　　这样看来，氧感应对正常细胞来说是一种保护机制，但对于肿瘤细胞来说，就成了助长癌细胞生长的“罪魁祸首”。

　　科学家推测：

　　如果用药物打破癌细胞的缺氧保护，

　　就有可能抑制癌细胞的生长，

　　甚至杀死癌细胞

　　目前，抑制氧感应信号通路在癌症诊断和治疗方面显示出巨大价值。

　　以肾癌为例，肾癌是低氧效应最明显肿瘤，因为VHL突变在肾癌中发生比例最高（达70%左右，其他肿瘤比例较低甚至缺乏），VHL就成为一个重要的肿瘤标记物。

　　此外，既然氧感应机制特别容易引起血管形成相关的肿瘤，那么相关的抑制剂就可以像贝伐单抗（VEGF抑制剂）那样，抑制血管形成，阻断癌细胞的营养供应。

　　好消息是，最近开发的HIF-2α拮抗剂PT2399，已在细胞、动物和临床前实验中显示出较好的治疗效果。

　　诺贝尔医学或生理学奖章上刻有一句拉丁文：新的发现使生命更美好。

　　当科学家们面对新的医学难题时总是越战越勇，肿瘤患者又有什么理由轻易放弃呢？

　　参考资料

　　RickettsCJ,CrooksDR,LinehanWM.TargetingHIF2αinClear-CellRenalCellCarcinoma.CancerCell,2016,30(4):515.

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