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癌细胞疯长的原因竟是因为它?

发表时间:2019-10-09 21:38:00

  美国癌症学家小威廉·G·凯林(WilliamG。KaelinJr。),英国临床医学家彼得·J·拉特克利夫爵士(SirPeterJ.Ratcliffe)和美国临床医学家格雷格·L·塞门扎(GreggL.Semenza)因为发现细胞氧气变化(oxygenavailability)的感知和适应机制而获奖。


  什么是氧气变化?


  细胞又是如何感知氧气变化?


  这个过程跟肿瘤患者又有什么关系呢


  我们知道,氧气是自然界最重要的物质之一。我们之所以要呼吸,就是摄取空气中的氧气。这就好像我们在自然界看到燃烧的火那样,许多物质通过与氧气进行剧烈的氧化反应才能释放出能量。


  我们的身体也是如此,几乎所有的生物都需要利用氧气,将食物中蕴含的能量缓慢的释放出来,供应机体这个复杂系统的运转所需。


  可是机体的氧环境并不是一成不变的,由于外界环境、代谢过程的变化,常常会面临缺氧的情况。上亿年的进化历程,让生物有机体能够从容应对缺氧状况,我们进化出一整套应对缺氧的生化调节机制。


  红细胞生成素(EPO)就是其中的一员,肾脏和肝脏是EPO产生和调控的器官。


  EPO有点像红细胞监工,当机体发生缺血、缺氧的状况时,EPO就会大量产生,激发骨髓等造血器官产生更多的红细胞以解决缺氧的“窘境”。


  觅健小剧场——


  EPO对红细胞说:身体缺氧了,大家快来搬运氧气。


  红细胞:我们来咯!


  来自英国的癌症学家彼得·J·拉特克利夫爵士就对EPO研究产生了浓厚的兴趣,他发现,机体对氧气感知的进程非常普遍,几乎所有的动物细胞都能感知缺氧而产生类似于EPO一类的物质,对缺氧做出响应。


  1989年,他建立了一个实验室以从事细胞氧传感途径的研究。我们目前对缺氧的大部分理解是来自Ratcliffe实验室。


  PeterJ.Ratcliffe爵士


  虽然知道EPO一类的物质在扭转缺氧方面这么有用,但是身体是怎样感知缺氧的呢?


  这时候,美国癌症学家小威廉·G·凯林给出了全面的解释。凯林的工作主要集中在——癌症发生有关的细胞信号转导方面。


  凯林在研究一种表现为多种肿瘤的罕见综合征时,发现抑癌基因VHL参与了低氧调节。


  哈佛大学的WilliamG.Kaelin


  原来,在缺氧条件下,细胞中一种叫做缺氧诱导因子(HIF-1α)的蛋白会进入细胞核,作用于EPO基因的调控片段,诱导EPO等缺氧调控蛋白的大量表达。


  正常氧浓度下,或者缺氧缓解后氧浓度恢复正常,HIF-1α会跟大量的氧气反应,被氧化的HIF-1α像是被戴上了“手铐”,逃脱不得,很快就被抑癌基因VHL捕获并泛素化标记,进入降解途径。


  正常氧浓度下,失去了HIF-1α的影响,EPO等调控蛋白的“缺氧保护机制”就很难发挥作用了。


  觅健小剧场——


  正常氧环境下HIF、氧气、VHL的对话


  HIF说:怎么回事?我变成了没用的垃圾?


  氧气说:你是什么垃圾我说了算。


  VHL:现在不缺氧,我带你共赴黄泉。


  这个HIF-1则是美国医学家GreggSemenza在1992年在动物细胞内首次发现的,他使HIF氧气调节机制首次进入研究视野。


  约翰霍普金斯大学的GreggL.Semenza


  说了这么多,什么HIF、氧气、VHL,对肿瘤患者来说究竟有什么意义呢?


  其实,在肿瘤治疗过程中,医生的一大难题是,找不到自己的对手是什么?在哪里?通过对缺氧调节机制的研究,让我们进一步了解了自己的对手是谁,以及怎样对付它们。


  氧感应控制的细胞适应过程,除了能够刺激红细胞的产生(EPO通路),还能促进新生血管的生成(VEGF通路),还参与到机体免疫系统的微调等过程中。


  因此,氧感应机制在癌症的发生发展过程中也起到举足轻重的作用。由于肿瘤组织生长迅速且没有节制,肿瘤细胞常常处于缺氧的状态下,氧感应机制会进一步刺激肿瘤血管的形成、重塑,从而助力癌细胞大量增殖和扩散。


  大多数固体肿瘤都存在氧感应机制异常活化的现象,而肿瘤细胞的氧感应还能增加葡萄糖等营养物质的摄取,促进血管生成最终促进了癌细胞的增殖和转移。所有这些导致了癌症患者的预后变差。


  这样看来,氧感应对正常细胞来说是一种保护机制,但对于肿瘤细胞来说,就成了助长癌细胞生长的“罪魁祸首”。


  科学家推测:


  如果用药物打破癌细胞的缺氧保护,


  就有可能抑制癌细胞的生长,


  甚至杀死癌细胞


  目前,抑制氧感应信号通路在癌症诊断和治疗方面显示出巨大价值。


  以肾癌为例,肾癌是低氧效应最明显肿瘤,因为VHL突变在肾癌中发生比例最高(达70%左右,其他肿瘤比例较低甚至缺乏),VHL就成为一个重要的肿瘤标记物。


  此外,既然氧感应机制特别容易引起血管形成相关的肿瘤,那么相关的抑制剂就可以像贝伐单抗(VEGF抑制剂)那样,抑制血管形成,阻断癌细胞的营养供应。


  好消息是,最近开发的HIF-2α拮抗剂PT2399,已在细胞、动物和临床前实验中显示出较好的治疗效果。


  诺贝尔医学或生理学奖章上刻有一句拉丁文:新的发现使生命更美好。


  当科学家们面对新的医学难题时总是越战越勇,肿瘤患者又有什么理由轻易放弃呢?


  参考资料


  RickettsCJ,CrooksDR,LinehanWM.TargetingHIF2αinClear-CellRenalCellCarcinoma.CancerCell,2016,30(4):515.


  文章源自肺癌康复圈,如有侵权请联系删除


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