二甲双胍防癌，饭前吃还是饭后吃？

　　研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长。

　　二甲双胍应用于临床已有50多年的历史了，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。这种药被称为“神药”，因为除了降糖之外，二甲双胍还有十八般武艺。比如降低血管通透性，对抗动脉粥样硬化；改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱；对非酒精性脂肪肝患者的肝脏血清学酶谱及代谢异常有显著改善；提高多囊卵巢综合征患者的雌二醇水平，改善多毛症，改善月经周期，诱导排卵。此外，二甲双胍还可降低2型糖尿病患者发生肿瘤的风险。

　　英国前瞻性糖尿病研究结果显示，二甲双胍治疗组随访10年后各种肿瘤发生风险降低29％。包玉倩教授“论二甲双胍降糖以外的获益”一文中专门谈到了二甲双胍抑制肿瘤：基础和临床研究发现，二甲双胍可能对多种肿瘤有一定程度的预防和抑制作用。

　　Evans等使用已经建立的糖尿病临床信息系统和处方数据库查阅了1993至2001年923例患糖尿病至少一年后出现恶性肿瘤的患者资料（36.4%至少开过一次二甲双胍处方），将病例组患者与年龄、性别、糖尿病诊断年月相匹配的非肿瘤患者随机进行1∶2配对（对照组39.7%至少有一次二甲双胍处方），发现与对照组相比，病例组发生恶性肿瘤的相对危险度（OR）为0.86，病例组服用任何剂量二甲双胍的患者发生恶性肿瘤的OR为0.79，且OR随二甲双胍剂量的增大、用药时间的延长逐步降低。由此提示，二甲双胍可能降低2型糖尿病患者罹患肿瘤的风险，且这种获益具有剂量依赖性。

　　二甲双胍如何防癌

　　有不少学者对二甲双胍防癌的具体机制进行探讨，小编整理如下。

　　首先，二甲双胍是一种半合成口服降糖药，主要通过激活一磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信号通路减少肝糖原异生，抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对葡萄糖的敏感性以及增加对葡萄糖的摄取来降低血糖。肝脏激酶B1（LKB1）作为肿瘤抑制基因，是AMPK主要的上游激活剂。LKB1-AMPK相互作用除了可调节肝脏的葡萄糖稳态，还能抑制蛋白质合成，抑制细胞的生长和增殖，但是在肿瘤细胞中这种作用被大大减弱。

　　二甲双胍通过LKB1激活AMPK，抑制蛋白激酶B（PKB或AKT）以及下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径（该途径是目前比较确信的一种二甲双胍抗肿瘤机制，mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，mTOR活性异常已证实与包括肺癌在内的多种恶性肿瘤发病机制相关），这些作用最终发挥抑制肿瘤细胞增殖和促进其凋亡的作用。此外，二甲双胍还可通过miRNAs发挥抑制肿瘤细胞增殖、促进其凋亡的作用。

　　其次，二甲双胍通过减重和改善胰岛素抵抗，降低胰岛素、胰岛素样生长因子和肿瘤坏死因子等水平，发挥减轻氧化应激，抑制炎症反应的作用，从而抑制肿瘤生长，这些算是二甲双胍间接预防肿瘤的相关机制。

　　饿死癌细胞，二甲双胍应该饭前吃

　　二甲双胍是使用非常广泛的降糖药，但它最常见的副作用是胃肠道反应，可表现为上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，不过这种胃肠道反应常发生在服药初期或大剂量服用时，一般我们都建议患者小剂量起始，缓慢加量，在餐中或者餐后服药。但是肿瘤领域的研究者最近提出，从防癌的角度来说，二甲双胍饭前吃效果更佳。

　　美国纽约的冷泉港实验室（CSHL）发现，缺乏肿瘤抑制蛋白PTEN（许多肿瘤的特征）的肿瘤，其能量库线粒体更容易受到药物的伤害。研究表明，这些药物能够让它们“自杀”——自己吃掉自己。

　　任何受到线粒体抑制剂作用的细胞都将耗尽能量并死亡，只不过缺乏PTEN的细胞消耗得更快。研究表明，线粒体抑制剂可以在保证健康细胞完整性的剂量下消除癌细胞。这意味着，当癌症患者低血糖时使用线粒体抑制剂至关重要。当葡萄糖水平很高时，这个机会就完全丧失了。

　　该研究的研究者指出，目前二甲双胍往往都是在患者饭后（即血浆葡萄糖水平较高时）服用因此，从防癌的角度来说，饭后服用二甲双胍的方式可能是错的。如果在血糖水平低时给予药物，可能会获得更大的选择性。

　　小贴士

　　二甲双胍，1.二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2.本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。3.可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。

　　药代学

　　为双胍类口服降血糖药，作用较苯乙双胍弱。口服后吸收率仅50%。tmax约为2小时，在血浆中不与血浆蛋白结合。几乎全部由尿排泄，第一相t1/2约为3小时，第二相t1/2约为12~14小时，降糖作用可持续8小时。

　　1.二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。2.本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。3.可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。

　　用法和用量

　　由于剂型及规格不同，用法用量请仔细阅读药品说明书或遵医嘱。

　　不良反应

　　1.偶见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、消化不良、乏力等。2.偶有疲倦、体重减轻、头痛、头晕、味觉异常、皮疹、寒战、流感样症状、心悸、潮红等现象。3.罕见乳酸性酸中毒，表现为呕吐、腹痛、过度换气、意识障碍。

　　禁忌症

　　对本品过敏者、糖尿病酮症酸中毒、肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/dl）、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况、酗酒、维生素B12、叶酸缺乏者、合并严重糖尿病肾病、糖尿病眼底病变者、妊娠及哺乳期妇女禁用。

　　注意事项

　　1.既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累积可能发生乳酸酸中毒，一旦发生，会导致生命危险，因此应监测肾功能和给予最低有效量，降低乳酸酸中毒的发生风险。2.发热、昏迷、感染等应激状态，外科手术和使用含碘造影剂做检查时，应暂时停止服用本品，因可能导致急性肾功能恶化。3.本品与磺酰脲类药物、胰岛素合用时，可引起低血糖。服用本品时应尽量避免饮酒。易导致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者慎用。4.本品可干扰维生素B12吸收，建议监测血象。

　　制剂

　　片剂、胶囊、肠溶（片剂、胶囊）：0.25g、0.5g。

　　药典介绍

　　【鉴别】（1)取本品约10mg，加水10ml溶解后，加10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液（等体积混合，放置20分钟使用）10ml，3分钟内溶液呈红色。(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集631图）一致。(3)本品显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ)。【检查】有关物质取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中约含5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取双氰胺对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含0.lmg的溶液，精密量取适量，用流动相定量稀释制成每lml中约含lμg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录ⅤD)试验，用磺酸基阳离子交换键合硅胶为填充剂，以1.7%磷酸二氢铵溶液（用磷酸调节pH值至3.0)为流动相，检测波长为218nm。取盐酸二甲双胍与三聚氰胺，加水溶解并稀释制成每lml中含盐酸二甲双胍0.25mg与三聚氰胺0.lmg的溶液，取lml，用流动相稀释至50ml，摇匀，取lOμl注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸二甲双胍峰与三聚氡胺峰的分离度应大于10.0。取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使双氰胺色谱峰的峰高约为满量程的25%。再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各lOμl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至盐酸二甲双胍峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有与对照品溶液色谱图中双氡胺峰保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.02%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%)，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%)。干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%(附录ⅧL)。炽灼残渣不得过0.1%(附录ⅧN)。重金属取本品l.Og，依法检査（附录ⅧH第一法，含重金属不得过百万分之二十。【含量测定】取本品约60mg，精密称定，加无水甲酸4ml使溶解，加醋酐50ml，充分混匀，照电位滴定法（附录ⅦA)，用高氯酸滴定液（0.lmol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液（0.lmol/L)相当于8.282mg的C4H11N5·HC1。【类别】降血糖药。【贮藏】密封保存。

　　科学研究

　　2019年，CancerCell最新刊登了一篇文章，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长，并提出PP2A-GSK3β-MCL-1通路可能是肿瘤治疗的新靶点。

　　研究表明，热量限制导致能量供应不足从而使机体新陈代谢等降低，并发挥抗癌作用。该研究中发现间歇性禁食不仅可以调节体内代谢增加化疗效果，并可以保护患者免受化疗的毒副作用，并有助于临床治疗。此外，研究人员将间歇性禁食和二甲双胍联合使用并探究对肿瘤的治疗潜力。

　　研究人员将接种了人结肠癌细胞的实验小鼠分为五组，其中2组为24小时喂养，另外3组以24小时为周期间歇性禁食。正常喂养组和间歇性禁食组分别接受二甲双胍治疗或安慰剂治疗，研究结果发现二甲双胍仅在禁食诱导的低血糖期间治疗时显著抑制肿瘤生长。此外，研究人员发现肿瘤细胞只有在低糖环境下才会对二甲双胍敏感，表明二甲双胍在低糖环境中才会起到抗肿瘤作用。

　　在低糖/二甲双胍治疗下，糖原合成酶激酶3β（GSK3β）在细胞中过度活化，促进细胞凋亡。而将该酶抑制后，低糖/二甲双胍抑制肿瘤生长的作用降低。进一步机制研究发现，二甲双胍/低血糖组合的协同抗肿瘤作用由PP2A下游的糖原合成酶激酶3β（GSK3β）活化介导，导致肿瘤细胞中促存活蛋白MCL-1的表达降低和细胞死亡。PP2A-GSK3β轴的特异性激活是二甲双胍诱导的CIP2A抑制的总和，PP2A抑制因子和PP2A调节亚基B56δ通过低葡萄糖上调，导致PP2A-B56δ复合物具有高亲和力的活性。

　　该研究的结果表明，PP2A-GSK3β-MCL-1通路的发现可能成为治疗肿瘤的靶点，但二甲双胍/低糖联合治疗在患者身上的安全性还需要进一步试验证明。

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