小分子MET抑制剂Merestinib一期临床结果

　　Merestinib是一种由礼来公司开发的小分子II型c-Met抑制剂，同时对MST1R，AXL，ROS1，PDGFRA，FLT3，TEK，DDR1/2，MERTK，TYR03，TRKA/B/C，TRKC和MKNK1/2等激酶均具有抑制作用。

　　NCT01285037一期临床试验评估Merestinib的安全性和耐受性，以决定二期研究的剂量方案。临床研究分组见图2，入组患者均经多线治疗，没有针对MET基因改变进行特定筛选。

　　药代动力学

　　本研究初始使用Merestinib胶囊剂型，在5和10mg剂量水平发现生物利用度很低，因此换成了CAPTISOL剂型（一种固体分散体剂型）。Merestinib的表观分布容积284升，表观清除率19.6升每小时，半衰期10小时，口服3-5小时内达到血药浓度峰值。Merestinib与高脂食物同服时的血药浓度约是空腹条件下的2倍。

　　注：CAPTISOL?是CyDex公司开发的一种制剂技术，通过硫代丁基环糊精与难溶性药物形成复合物来增强其水溶性，用来改善不可溶解和不稳定的活性药物成分的输送。

　　Merestinib的二期研究剂量确定为120mg每天一次，最低有效剂量和联合用药剂量为80mg每天一次，最大耐受剂量160mg每天一次。

　　不良反应

　　在剂量确认组，Merestinib120mg每天一次，最常见不良反应为谷丙转氨酶升高（43.5%），乏力（40.6%），谷草转氨酶升高（34.8%），恶心（23.2%）和外周水肿（21.7%）等。69例患者中有45%发生3级以上不良反应，主要为谷草转氨酶升高（10.1%），碱性磷酸酶升高（5.8%）和低钠血症（5.8%）。该组没有患者死于不良反应。

　　Merestinib在5mg-240mg剂量范围内，没有观察到QT周期延长事件。

　　临床疗效

　　各组的临床疗效见表1，其中C组和D组中的PFS数据均是Merestinib80mg。

　　衍伸思考

　　临床前研究发现Merestinib对MET扩增和MET14跳跃突变以及几乎所有MET耐药突变（除F1200I/L突变外）敏感，但由于NCT01285037一期研究未针对MET基因改变做筛选，未能证实其在MET阳性患者中的活性。目前仅有开展的研究为NCT02711553二期临床试验，Merestinib单药或联合其它药物治疗晚期或转移性胆管癌。

　　Merestinib分子量较大（游离碱552，双盐酸盐625），它的穿透血脑屏障能力可能有限。Merestinib胶囊剂型的生物利用度很低，也需要关注。

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