CTLA4单抗伊匹木单抗多项新研究受理，双免组合开启泛癌种新免疫时代！

　　PD1单抗与CTLA-4抑制剂双免疫组合正在进击中国，即将为国内抗癌带来翻天覆地的变化。

　　国家药监局药品审评中心（CDE）网站公示，百时美施贵宝（BMS）旗下的伊匹木单抗注射液（ipilimumab，Yervoy，CTLA4抑制剂）近期有三项新的临床试验申请获得受理。

　　CTLA-4抑制剂作为免疫治疗另一江山，在临床上的使用多与PD1单抗进行搭配，形成双免疫双管齐下的强势组合，全面调动人体免疫细胞去击杀肿瘤。随着多项PD1+CTLA4的多项新临床试验开展，双免疫组合将成为今后肿瘤治疗一大重要方向。其实，目前双免疫已经公布了不少的研究结果，下文详细介绍。

　　双免疫齐心协力，可最大化激活免疫细胞杀伤肿瘤

　　在PD1研发之前，最早针对免疫检查点的免疫药物是CTLA4单抗。先从作用机制讲起。CTLA4单抗的机理与PD1类似，它作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程。处于人体的负性调控系统，身体也存在一些免疫相关细胞来克制T细胞的过分活化，CTLA4-B7分子对就是其中的一个作用闸门。相应的，我们采用人工合成的CTLA4单抗打断CTLA4-B7有效连接，T细胞就能自由放飞了。当时经典药物就是伊匹木单抗（简称“Y”药），也获得了在黑色素瘤的临床应用。虽然CTLA4单药在杀伤肿瘤的能力依然有限，但是，为将不成，辅佐PD1还是可以的。当CTLA4与PD1相结合，从理论上，一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，疗效也能成倍放大。下面就展示一下临床数据。

　　双免疫突破肺癌生存局限，有望替代传统化疗，开启一线“无须化疗”时代

　　首先要说的就是今年肺癌一线治疗中免疫取得最大突破的CheckMate227研究第1部分取得阳性结果。

　　该III期随机对照临床研究，对于PD-L1阳性（≥1%）的人群进行了PD1单抗O药（纳武利尤单抗，nivolumab）+低剂量伊匹木单抗及O药单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part1a组。而对于PD-L1阴性（＜1%），则设置了O药+低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗方案、化疗以及O药+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，为Part1b组。具体见下表。

　　1.PDL1≥1%人群中的结果（1a部分）：相比传统化疗，双免疫联合疗效全方位提升

　　结果显示，O药+伊匹木单抗的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1vs14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险，双免疫在一线治疗成功突破传统化疗的疗效。双免疫的2年总生存率达到40%，优于化疗组的33%。

　　虽然中位PFS差距不大，但是有超过1/5使用双免疫联合治疗的患者在2年时疾病还未出现进展（即还没耐药），而化疗组绝大部分（93%）患者都已疾病进展。

　　双免疫联合、O药单药及化疗的ORR（客观缓解率）为35.9%、27.5%和30.0%，更重要的是，有5.8%的患者使用双免疫后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！另外，双免疫联合治疗组的肿瘤缓解持续时间（DOR）是化疗的近4倍，中位DOR为23.2vs6.2个月（O药单药为15.5个月）。

　　2.PDL1阴性（<1%）人群的结果（1b部分）：患者接受双免疫联合治疗同样获益，一线“去化疗”有望不再受PDL1表达限制

　　PDL1＜1%人群中，O药+伊匹木单抗的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2vs12.2个月，HR=0.62）。双免疫组有40%患者活过了两年，而化疗组只有23%。结果提示，无论PDL1阴性或阳性，双免疫的生存获益都优于化疗，为全方位的NSCLC患者一线治疗带来了“无须化疗”的疗效新突破。

　　双免疫的ORR比化疗提高了14.8%（37.9%vs23.1%）。另外，双免疫组的中位DOR达到了18个月，领先了PD1+化疗（8.3个月）及化疗组（4.8个月）一倍以上。三组的2年DOR率为40%vs16%vs5%。

　　亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。

　　3.安全性：伊匹木单抗低剂量用法的调整使得副反应低于化疗

　　既往研究中伊匹木单抗的是单药使用剂量为3-10mg/kg，联合O药的使用剂量为1-3mg/kg，周期都是3周一次。CheckMate227考虑到患者的耐受性，将伊匹木单抗的注射剂量降低到1mg/kg，周期为6周一次，结果也证实了这种低剂量的伊匹木单抗能带来疗效上的提升，安全性可控。与化疗组相比，O药+低剂量伊匹木单抗的所有治疗相关性AE（不良反应）发生率更低，为77%vs82%。此外，双免疫及化疗组的3-4级治疗相关AE发生率为33%vs36%。

　　除了在NSCLC一线大跃进，双免疫在各癌种也有很多亮眼数据，一起看看。

　　O药+伊匹横跨六大癌种，缔造双免疫新时代！

　　1.治疗小细胞肺癌，疗效翻倍

　　O药+伊匹双免联合方案在广泛期小细胞肺癌（SCLC）上进行过临床研究，checkmate032纳入的是既往标准化疗失败的SCLC，比较的仍然是联合用药与单纯O药治疗的疗效。

　　结果显示，O药单药ORR为11%，O+伊匹联用ORR为23%，双免疫的疗效翻倍。按PDL1表达分层，未能看出疗效的差异。

　　同样，双免疫治疗的中位OS也优于O药单药，为7.8vs4.1个月。

　　2.一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率过半！

　　Checkmate067双盲随机III期研究纳入了初治晚期黑色素瘤患者，对比O药+伊匹vs伊匹单药vsO药单药的疗效。2015年5月发表于《新英格兰医学杂志》，共纳入945例患者。

　　PFS：总人群中，免疫双药联合组的中位PFS最长，达到11.5个月，另外两组的中位PFS分别为伊匹单抗组2.9个月，O药组6.9个月。

　　PDL1阳性患者中，免疫联合组的中位PFS达到了14个月，O药单药组同样达到了14个月，伊匹组为3.9个月。

　　PDL1阴性患者中，免疫联合组的中位PFS为免疫联合组5.3m；O药单药达到最长，为11.2m；伊匹为2.8m。

　　ORR：总人群中，免疫联合组的ORR最高（57.6%），另外两组为O药43.7%及伊匹19.0%。

　　PDL1阳性患者中，双药组的ORR最高（72.1%），O药组为57.5%，伊匹组为21.3%。

　　PDL1阴性患者中，双药组为54.8%，O药为41.3%，伊匹为17.8%。

　　最新的ESMO大会报道了该研究的5年长期生存率。结果显示：双免疫组高达52%！一半患者活过5年，非常喜人！

　　另外对于黑色素瘤脑转移患者，双免疫在一项研究中也展现了不错的入脑能力。颅内ORR达到51%。

　　3.一线治疗中高危肾癌延长OS及提高有效率

　　在Checkmate214这项III期研究中，纳入了初治的晚期肾细胞癌患者，随机接受①伊匹单抗3mg/kg+O药1mg/kg（n=425例）治疗4个周期（3周/次），序贯O药单药3mg/kg（2周/次）治疗；②舒尼替尼50mg/天。主要研究终点为根据IMDC评价的中高危人群的OS、PFS及ORR。

　　OS：与舒尼替尼相比，伊匹+O药组的中位OS显著延长（无法评估vs25.9m，HR：0.63，P＜0.001）。

　　ORR：伊匹+O药的ORR为41.6%，高于舒尼替尼的26.5%（P＜0.001）。

　　PFS：伊匹+O药的中位PFS延长了3.2个月（11.6mvs8.4m），但未达到预设终点。

　　研究也分析了249例低危患者的疗效，但免疫联合组的OS并未显示出优势（HR：1.45）。基于此研究，FDA批准伊匹单抗联合O药一线治疗中高危晚期肾癌患者。

　　4.后线治疗肠癌，ORR可达54.6%之高！

　　在Checkmate142的II期研究中，纳入了119例MSI-H/dMMR（高度为微型不稳定/DNA错误修复缺失）的晚期结直肠癌患者，接受伊匹单抗1mg/kg+O药3mg/kg治疗4个周期（3周/次），序贯O药单药3mg/kg。超过50%的患者既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康及VEGF抑制剂治疗；既往治疗线数为1,2,≥3的患者分别占23%，36%及40%。

　　ORR：研究者评估的ORR为54.6%，包括3.4%的CR！DCR为85%。BICR评估ORR为49%，包括4%CR。BRAF突变的ORR及DCR分别为55%及79%。78%的患者出现了肿瘤负荷的减小。中位起效时间为2.8个月。

　　DOR：中位DOR未达到，有83%的患者反应持续时间超过了半年。

　　PFS：中位PFS未达到，9个月及12个月的PFS率为76%及71%。

　　OS：中位OS未达到，9个月及12个月的OS率为87%及85%。

　　Checkmate142也进行了O药单药治疗的疗效研究，但原先实验设计并非用来与联合组直接对比疗效。以下只能做疗效间接对比参考。

　　联合组ORR为55%，O药为31%。1年PFS及OS率方面，联合组都高于O药组，为71%vs50%，85%vs73%。

　　基于此研究结果，FDA批准伊匹单抗与O药联合用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗进展后的年龄≥12岁MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者。

　　5.后线治疗晚期胃食管癌，有效率最高可达24%！

　　Checkmate032纳入了160例化疗后复发的晚期胃癌、食管癌或胃食管结合部癌患者，分别接受O药1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg，O药3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg，或O药13mg/kg单药治疗。这些患者中，共有79%既往接受过≥2线治疗。

　　ORR：O药1+伊匹3组的ORR最高，为24%；O药单药次之，ORR为12%；O药3+伊匹1组ORR为8%。O药1+伊匹3组的DCR为41%，O药单药DCR为32%；O药3+伊匹1组DCR为37%。

　　PFS：O药单药及O药1+伊匹3组的中位PFS均为1.4m，O药3+伊匹1组为1.6m。

　　OS：O药单药中位OS为6.2m，O药1+伊匹3组6.9m，O药3+伊匹1组为4.8m。

　　6.后线治疗肝癌，ORR超过30%!

　　CheckMate040研究将索拉非尼经治的患者随机分为三组，[A]O药1mg/kg+伊匹3mg/kgQ3W或[B]O药3mg/kg+伊匹1mg/kgQ3W，每组O药240mgQ2W，或[C]O药3mg/kgQ2W+伊匹1mg/kgQ6W。

　　所有治疗组患者中均观察到获益。A组患者的中位OS最长，达到22.8个月，30个月总生存率为44%。A组，B组和C组的DCR（疾病控制率）分别为54%，43%和49%。在全部队列患者中，5%获得完全缓解，26%获得部分缓解，ORR为31%，且无论PD-L1表达水平如何，均观察到客观缓解。这项试验首次证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能使晚期肝癌患者获益。

　　从以上数据可知，O药+伊匹木单抗双免疫组合疗效强悍，横扫多个难治性肿瘤。目前，国内已经开启多个O药+伊匹组合的临床试验，想必双免疫会是今后肿瘤治疗的大方向之一。

　　当然，除了BMS的伊匹木单抗，国内药企也研发了不少CTLA4抑制剂，比如基石药业的CS1002、康方生物的AK104（可同时靶向PD1/CTLA4双靶点），康宁杰瑞的KN046和KN019、信达生物的IBI310等等，琳琅满目。

　　愿双免疫组合能扛起江上，让肿瘤步入“去化疗”时代！

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