肺癌八大靶点纷出新药，提效攻坚，颠覆传统药物体系！

　　随着2019年ASCO，WCLC以及ESMO大会的落幕，肺癌靶向治疗再掀新高，肺癌的靶点研究喷涌而现，层出不穷的新药让我们再次发现肺癌真是一个宝藏癌种，总会带给我们治疗肿瘤的希望以及新方案。省去老生常谈的药物，今天小编整理了最近爆出来的治疗肺癌八个靶点的新药，请君共赏！

　　01、EGFR篇：

　　JNJ-372、U3-1402、TQB3804、TAK788四大新药，解决奥希替尼耐药和20ins难治突变！

　　1）JNJ-372：同时阻断EGFR及MET，后线治疗ORR为30%，对各种耐药突变类型都见效

　　JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。

　　今年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

　　结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

　　另外，JNJ-372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到100%！ORR（客观缓解率）为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

　　JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药后继发的多种突变类型（包括C797S、MET及20ins）都展现了疗效，并且耐受性良好（3级及以上的不良反应发生率只有9%），有望成为今后攻克EGFR耐药的新星。

　　2）U3-1402：抑制HER3来解决耐药，颅内控制率可高达85.7%！

　　在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此，DaiichiSankyo公司研发了名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER3抗体patritumab通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。

　　ASCO大会上，代号为U3-1402的新药横空出世，初步数据表明它竟然能全面对抗各种类型的EGFR-TKI治疗耐药，连奥希替尼耐药也有希望解决。在前不久结束的世界肺癌大会（WCLC）上，U3-1402的更新数据出炉，再次展现了这款新药解决奥希替尼耐药难题的希望。

　　更新的数据显示，I期临床的30名EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其中17例EGFR19Del，12例EGFRL858R，1例L861Q，之前均接受过EGFRTKI治疗，15例之前接受过化疗，28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期，其中脑转移15例（50%），25例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。

　　U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中，22例患者的肿瘤缩小，疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。

　　U3-1402对EGFR-TKI不同耐药机制的患者都有效，如常见的C797S、T790M、HER2和CDK4扩增都能得到控制。在22例患者中观察到肿瘤缩小（包括2例L858R/T790M/C797S，5例Del19/T790M/C797S），6例患者达到部分缓解PR（其中3例Del19/T790M/C797S），ORR为26%。

　　在可评估的14例脑转移患者，ORR为28.6%，DCR为85.7%，1例死亡，5例患者仍在治疗中，其中3例已经治疗超过6个月。

　　3）TAK-788专治难治性20插入突变，III期临床研究已开展

　　另外一个值得关注的是可治疗20ins的TAK-788。该药已经进入了III期临床研究（NCT04129502），对比化疗一线治疗EGFR20ins的晚期NSCLC患者。而TAK-788在国内II期二线临床试验也正在开展中。2019ASCO的数据显示，TAK-788治疗20ins的ORR可以达到43%，DCR为86%，中位PFS（无进展生存期）为7.3个月。

　　4）国产IV代TKITQB3804介绍可参看下面链接:

　　爆！第四代EGFR靶向药来了！专治奥希替尼耐药

　　02、ALK篇：

　　国产ALK药物骄傲——恩沙替尼疗效媲美进口ALK抑制剂

　　恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，是贝达药业生产的全新的、拥有完全自主知识产权的创新药，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗。

　　近日，国际著名医学学术期刊《柳叶刀?呼吸医学》（TheLancetRespiratoryMedicine）全文发表恩沙替尼的临床研究成果。值得一提的是，该药目前已经在中国提交注册申请，并被CDE纳入优先审评，全球多中心3期临床研究也在顺利推进中，有望在全球同步上市。目前尚无针对该靶点的国产创新药物上市，盐酸恩沙替尼的上市将填补国内空白。

　　最新研究显示，纳入160例患者，总体疗效：恩沙替尼治疗克唑替尼耐药后总体人群的IRC-ORR为52%（95%CI，43%～60%），疾病控制率（DCR）为93%（95%CI，88%～97%）。研究者评估的中位无进展生存期为9.6个月（95%CI，7.4个月～11.6个月）。

　　其中有97名（62％）患者发生脑转移，恩沙替尼治疗脑转移患者的颅内ORR为70%。

　　研究还显示，恩沙替尼对多种ALK耐药突变（包括G1269A、F1174、C1156Y和T1151）具有明显活性，甚至包括塞瑞替尼和阿来替尼的耐药突变。

　　03、MET篇：

　　三大新药布局MET新格局：卡马替尼、替泊替尼和JNJ-372

　　肺癌中的MET基因突变分为原发突变和继发突变，所谓的原发突变是指MET本身就是致癌基因，MET高水平扩增与MET突变都可导致肺癌形成。所谓的继发突变，是指其他基因耐药时会伴随MET的异常。针对MET的新药集中在下面3个：卡马替尼、替泊替尼和JNJ-372

　　1）卡马替尼（capmatinib）一线治疗MET突变，ORR为67.9%,获突破性疗法！

　　FDA授予Capmatinib突破性疗法称号，用于一线治疗MET外显子14跳跃突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。本次认定是基于在2019年ASCO年会上发表的GEOMETRYmono-1试验结果，该结果显示，新诊断出的MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者使用Capmatinib的客观缓解率（ORR）为67.9％；疾病控制率（DCR）为96.4％；中位DOR为11.14个月，中位PFS为9.69个月。

　　卡马替尼一线治疗有效率更高，ORR为67.9%，PFS为9.6月；2/3线有效率为40.6%，PFS为5.4月。

　　2）替泊替尼（Tepotinib）的各线用药有效率都很稳，在40%-50%水平。

　　FDA授予tepotinib（一种研究性MET抑制剂）突破性疗法认定，用于治疗在铂类化疗后进展的具有MET外显子14改变的转移性NSCLC患者。该批准是基于ASCO2019会议上公布的正在进行的VISIONII期试验初步数据。

　　研究中患者分别纳入2个队列：MET外显子14跳过突变的患者和MET扩增。在MET外显子14跳跃突变队列中，有73名患者的疗效可评估，经液体活检发现的患者，总ORR为50％，疾病控制率（DCR）为66.7％，中位缓解时间（DOR）为12.4个月；经组织活检中发现的患者，总ORR为45.1％，DCR为72.5％；DOR中位数为15.7个月。

　　进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况，可以看出，无论是一线治疗还是二线或三线治疗，ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低，并且对于二线及以上治疗的患者，ORR均可以达到45%以上，mDOR则为一年以上甚至更长。

　　总体而言，经液体活检鉴定为肿瘤的患者中，无进展生存期的中位数为9.5个月，而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的DOR中位数为14.3个月。

　　3）JNJ-372双管齐下，治疗MET继发耐药，疗效可观

　　在奥希替尼耐药后MET高扩增的患者群的有效率为28%，还可看。在EGFR较难治的突变类型20ins伴发MET扩增患者的有效率为30%。

　　04、ROS1篇：

　　Repotrectinib和Entrectinib两大新药，笑傲ROS1

　　1）Repotrectinib一线治疗ORR为82%，后线治疗，ORR最高达57%

　　洛普替尼（Repotrectinib）是新一代有效的ALK/ROS1/TRK抑制剂，其效力比克唑替尼高90倍。2019ASCO大会报道了洛普替尼（Repotrectinib）替尼治疗ROS1肺癌的更新数据：

　　Repotrectinib作为一线治疗的有效率达到了82%的有效率，而作为二线方案，Repotrectinib的有效率也达到了39%，是劳拉替尼的1.44倍，有望接替劳拉替尼“最后防线”的地位，更长的延长患者的生存时间。如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160mg/天，ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%。

　　2）Entrectinib后线控脑能力强，FDA优先审批

　　Entrectinib是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。Entrectinib可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性。

　　2019ASCO大会公布了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。53例患者中，13.2%的患者未做过全身治疗，39.7%的患者做过1-2线的全身治疗，47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者，43.4%的患者存在脑转移。

　　ORR为77.4%，3例患者CR，38例患者PR。在脑转移的亚组中，ORR为73.9%；无脑转移的亚组中，ORR为80.0%。

　　05、RET篇：

　　BLU-667和LOXO-292两大新药，疗效甚好

　　1）BLU-667:RET黑马，DCR为96%

　　BLU-667是一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。2019ASCO会议上，研究者更新了ARROW研究中BLU-667治疗RET融合阳性NSCLC患者的进一步研究结果。

　　有48例可评估疗效的RET基因融合患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。

　　在接受过和未接受过免疫治疗以及研究纳入的RET融合类型患者中，均有患者出现了治疗缓解。同时观察到颅内脑转移灶有缩小的迹象。截至数据统计时，82%有响应的NSCLC患者仍在接受治疗。

　　安全性方面，与BLU-677治疗相关的毒性反应的严重程度级别一般较低且可逆，主要包括便秘（30%），中性粒细胞减少（26%）、AST升高（24%），疲劳（21%）、高血压（20%）等，仅有7%的患者因治疗相关的毒性而停止治疗。

　　2）LOXO-292：治疗RET，后线ORR为68%，一线ORR为85%

　　在名为LIBRETTO-001的1/2期临床试验中，105名多线失败的经治NSCLC患者接受了selpercatinib（LOXO-292）的治疗。试验结果表明，selpercatinib的ORR达到68%，其中完全缓解率（CR）为2%。颅内缓解率为91%，完全缓解率达到18%。中位缓解时间（DOR）达到20.3个月，中位无进展生存期（PFS）达到18.4个月。礼来同时汇报了selpercatinib治疗携带RET基因融合的初治NSCLC患者的试验结果。在包含34名患者的数据分析中，selpercatinib达到85%的ORR。

　　06、KARS篇：

　　AMG510单枪匹马成为焦点

　　今年ESMO大会上，安进公司公布了自家KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，该研究评估了AMG510在先前治疗过的KRASG12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效。

　　在13名接受剂量为960mgAMG510的NSCLC患者中，7名（54%）达到部分缓解，6名（46%）达到疾病稳定，疾病控制率为100%。

　　07、NRG1篇:

　　阿法替尼老药新用，治疗NRG1

　　在众多突变靶点中，NRG1融合是一个罕见的致癌驱动基因，也是刚进入人们视野的新靶点。NRG1融合在多种实体瘤中均被发现，但整体发生率极低，在非小细胞肺癌中的发生率仅有0.3%，但在特殊病理类型肺粘液腺癌则达到7~31%。

　　今年WCLC大会上的壁报展示阿法替尼治疗多线治疗失败的NRG1融合的肺癌患者的4个经典案例。

　　病例1：患者是一位70岁从不吸烟的白人女性，2004年被确诊为非黏液型肺腺癌，在接受了化疗、厄洛替尼和吉非替尼治疗后，病情仍然进展。通过基因测序发现有NRG1融合，随后进行阿法替尼（40mgqd）治疗，病情得到快速缓解。最终在2018年8月由于疾病进展终止治疗。阿法替尼让本已无药可用的患者，生存期大大延长。

　　病例2：患者是一位66岁从不吸烟的亚洲女性，低体重（＜40kg），2015年6月被确诊为非黏液型肺腺癌，并伴肺部和淋巴结多发转移。在接受了顺铂+培美曲塞、纳武单抗、多西他赛+雷莫芦单抗等一系列治疗后，疾病进展。于2017年12月进行阿法替尼（40mgqd）治疗，在19个月的治疗期间（由于腹泻等不适症状，中间曾进行过剂量调整，最低20mgqd），疗效评估达到部分缓解（PR），目前仍在服用阿法替尼治疗（如下图所示）。

　　病例3：患者是一位68岁的白人男性，有吸烟史（20包+/年），于2016年1月被诊断为侵袭性非黏液型肺腺癌，进行了两个周期的顺铂+培美曲塞、纳武单抗治疗，疾病仍发生进展。2018年3月通过RNA测序发现存在SDC4-NRG1突变，于2018年8月进行阿法替尼（30mgqd）治疗，经过4个月的稳定期后（如下图所示），疾病再次进展，随后停止阿法替尼治疗。最后患者在临终关怀机构很快死亡。

　　病例4：患者是一位43岁从不吸烟的白人女性，于2016年8月诊断为侵袭性黏液型肺腺癌。患者在2017年7月至2017年9月之间，分别接受培美曲塞+顺铂+贝伐单抗、纳武单抗治疗。随后通过RNA测序发现有CD74-NRG1突变，随后进行阿法替尼（40mgqd）治疗，截止目前，治疗仍在继续，并且疗效评估为PR。

　　来源：CPhI制药在线

　　08、TROP2篇：

　　DS-1062一款ADC药物开拓新领域

　　DS-1062是第一三共采用专有的靶向TROP2的抗体偶联药物。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。

　　一项开放标签的1期临床试验评估了DS-1062治疗经治NSCLC患者的安全性和耐受性。该研究表明，在46名可被评估的患者中（DS-1062使用剂量在0.27mg/kg-10.0mg/kg之间），12名患者达到部分缓解。7名接受8.0mg/kg推荐剂量的患者中，5名达到了部分缓解，其它两名患者目前病情稳定。截至2019年8月20日，还有35名患者正在进行试验。此外，DS-1062的耐受性良好，最常见的不良反应包括疲劳和恶心。

　　参考文献：

　　2019ASCO

　　2019WCLC

　　2019ESMO

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