诺华曲美替尼联合达拉非尼治疗NSCLC临床申请获批

　　中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，诺华曲美替尼的临床试验申请获得默示许可，适应症为：曲美替尼联合达拉非尼用于治疗BRAF V600突变的晚期非小细胞肺癌成年患者。

　　黑色素瘤作为突破口

　　达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)由葛兰素史克(GSK)研发，2014-2015年，诺华和GSK进行了业务大互换，诺华以145亿美元收购了GSK的抗肿瘤产品，上述两种药物随之被收之囊中;同时诺华也将除流感疫苗之外的疫苗业务，以71亿美元加专利使用费的价格转让给了GSK。不过日前，GSK以10.6亿美元将其中的两款疫苗——将用于预防狂犬病的疫苗Rabipur和用于预防蜱传脑炎的Encepur卖掉了(详见：GSK十亿美元出售两款疫苗)。

　　达拉非尼是一款BRAF抑制剂药物，2013年5月获得美国FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和不能进行手术治疗的黑色素瘤患者，成为继维罗非尼、易普利单抗后第三款获批治疗转移性黑色素瘤的药物。曲美替尼则是一款KRAS/MEK抑制剂，同样在2013年5月获得美国FDA批准单药用于携带BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤患者。它也是FDA批准的首个激酶别构抑制剂。

　　2011年，FDA批准了首个BRAF抑制剂威罗菲尼，标志着黑色素瘤的治疗效果取得了突破性进展。但是，单独使用BRAF或MEK抑制剂的患者中，约50%的患者在治疗后的6-7个月内会产生耐药。进一步研究发现，在BRAF V600E突变的肿瘤细胞中，BRAF V600E与MEK抑制剂联合使用可增加肿瘤细胞凋亡水平。

　　一系列试验显示，与达拉非尼或曲美替尼单独用药相比，达拉非尼联合曲美替尼抗肿瘤活性更强。比如，一项III期COMBI-AD研究(NCT01682083; EudraCT号, 2012-001266-15)的结果显示，使用达拉非尼和曲美替尼的辅助治疗携带BRAF突变的3期黑色素瘤患者，联合靶向术后辅助疗法与使用安慰剂的患者相比，可使患者复发或死亡风险降低53%。中位随访2.8年后，达拉非尼和曲美替尼三年无复发生存率为58%，而安慰剂组为39%(HR 0.47; 95%CI，0.39-0.58 ; P<0.001)。

　　自上市以来，两款药物的表现也是可圈可点的。根据药物综合数据库(PDB)显示，2014-2017年达拉非尼的复合年增长率超36%，2017年全球销售额近6亿美元(见图1);2014-2017年曲美替尼的复合年增长率达57%，2017年全球销售额近5

　　再布局高发癌抢占市场

　　达拉非尼和曲美替尼靶向作用的对象分别是BRAF和MEK1/2，它们是RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中两种不同的激酶。而此通路在多种癌症的发生发展过程中发挥重要作用，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌。

　　2017年6月，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。这次获批，使BRAF V600E成为继EGFR、ALK和ROS1之后的第四个转移性非小细胞肺癌的基因组生物标志物。

　　上述批准是基于一项3组队列、多中心、非随机、开放二期研究的结果，这项研究纳入的是四期非小细胞肺癌患者，主要终点是客观缓解率。研究中，36名未接受过治疗的患者为一组，57名接受过治疗的患者为一组，两组患者每天服用150mg达拉非尼两次，2mg曲美替尼一次。中位随访时间为9个月时，第一组患者的客观缓解率为61.1%，其中有68%的患者疾病没有发生进展;第二组患者的客观缓解率为63%。研究还发现治疗后的缓解效果持久，中位缓解持续时间可达12.6个月。

　　除了上述适应症，截止目前，达拉非尼联合曲美替尼已获批多个适应症：2014年1月，首次获FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤患者;一年后，也获欧盟批准治疗有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者;2017年6月，获FDA批准治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌患者;2018年5月，获FDA批准治疗无法手术切除或扩散至身体其他部位(转移性)且有BRAF V600E突变阳性的甲状腺未分化癌(ATC)患者。

　　达拉非尼和曲美替尼单药在中国递交的上市申请于2019年1月7日获受理，受理号为JXHS1800081/JXHS1800082和JXHS1800083/JXHS1800084，并于2月被CDE纳入优先审评名单。7月11日，CDE承办了达拉非尼联合曲美替尼的上市申请，受理号为JXHS1900090/JXHS1900091和JXHS1900092/JXHS1900093。

　　数据显示，中国有80%以上的肺癌为非小细胞肺癌，而所有的非小细胞肺癌患者中，又有1%-3%的患者存在BRAF V600突变，而这类患者此前主要靠化疗。因此，业内人士也猜测达拉非尼、曲美替尼在中国首先申报的适应症很有可能是黑色素瘤，即以在中国发病率较低的黑色素瘤作为突破口，再布局非小细胞肺癌抢占市场。

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