下一个PD-1 “血与氧”诺贝尔获得者开辟新的抗癌治疗方向

　　近几年来，PD-1大火让不少制药企业尝到了新药研发的甜头，同时也时时刻刻都在发掘下一个“pd-1”，作为制药企业，如果能在研发路上领先同行一步，或许也就意味着上亿的资金收入。

　　恰如此次，2019年诺贝尔生理学或医学奖公布，哈佛医学院的小威廉·乔治·凯林、牛津大学的彼得·约翰·拉特克利夫，以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎因发现了细胞感受与适应不同氧气环境的机制，揭示了细胞如何适应氧气浓度变化的机制而获奖，同时也为恶性肿瘤治疗开辟了新的研究方向。

　　正如前段时间号称“饿死癌细胞”的药品问世，2010年2月26日获得中国CFDA批准上市的贝伐珠单抗，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成。该药也顺利获批治疗转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌等恶性肿瘤。

　　而过去几年一直位列全球十大畅销药的抗癌药物贝伐珠单抗，可以认为也是最早运用“血氧机制”的药物，早已为超过100万患者进行治疗，每年销售额高达数十亿美元。而利用此机制，或许更多的新药已经在研发与试验中有条不紊的进行中了。

　　2018贝伐珠单抗销售数据

　　这一切的来源均是1971年，哈佛医学院历史上最年轻的正教授JudahFolkman在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇论文，教授在实验中发现，肿瘤可以分泌一种叫做“肿瘤促血管生成因子”(TumorAngiogenesisFactor，TAF)的物质，虽然还没完成分离提纯，但他相信，对这种物质进行抑制，将是一种行之有效的抗癌策略。

　　而细心的同学会发现，JudahFolkman与在诺贝尔奖获得者的理论似乎有着异曲同工之处，或者只是统一致病机理的不同阶段，如此一来似乎可以初步判定：“这条路能走通”。

　　因此在笔者看来，针对此次诺贝尔医学奖获奖机制，个人总结出了两个关键点：

　　“血氧”核心观念：打破癌细胞的缺氧保护，癌症细胞将会被杀死。

　　核心机制：缺氧保护机制、“缺氧诱导因子”与“促红细胞生成素”三点。

　　或许时刻把握这些，研发路上也就意味着在未来一段时间会有多种创新药接连面世。

　　同时，笔者还无意间还发现，国内相关的学术研究工作其实在很早就已经有所涉及了。

　　延边大学医学院生理学与病理生理学博士，洪兰教授曾在《缺氧诱导因子-1α在肿瘤中的表达研究进展》中提到，由于HIF-1α是缺氧状态下细胞的重要介导因子，因而在许多肿瘤中HIF-1α均高表达。

　　而HIF-1α在多种肿瘤中高表达，不仅参与肿瘤的上皮-间质过程和血管生成，还参与肿瘤的代谢，在肿瘤发生、发展过程中也起到重要作用。因此进一步明确HIF-1α在肿瘤各项进程中的具体机制，明确能否作为肿瘤早期诊断和判断预后的指示性分子标志物是下一步研究的重点。

　　而通过对HIF-1α基因生成的影响因素和调控因素的进一步了解，也有助于深入认识恶性肿瘤的病理机制，并可望通过各种方法降低HIF-1α的表达水平为恶性肿瘤治疗寻找新的有效靶点。

　　另外郑州市第五人民医院陈永顺在2006-08-23的《缺氧诱导因子-1α在恶性肿瘤中的研究进展》文献中也提到HIF-1α的表达升高可促进肿瘤的生长和转移。HIF-1恰好能通过诱导VEGF和糖酵解相关酶的表达，增加供血、供氧、供能、调和的矛盾。

　　通过分析179例肿瘤标本中HIF-1α的表达发现，19种类型肿瘤中有13种包括结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌及肾癌等HIF-1α呈不同程度的表达。

　　鉴于HIF-1α在肿瘤发生发展中的重要作用，抑制HIF-1α的表达,阻断缺氧信号的传递等肿瘤治疗手段已经成为新的研究热点。

　　最后陈永顺教授还提出HIF-1α作为调节肿瘤细胞适应缺氧的核心转录因子参与多种基因的转录调控和肿瘤细胞对缺氧的适应过程。通过对HIF-1α基因生成的影响因素和调控因素的进一步了解,有助于深入认识恶性肿瘤的病理机制,并可望通过各种方法降低HIF-1α的表达水平为恶性肿瘤治疗寻找新的有效靶点。

　　这也不禁让我们思考，此次诺贝尔研发机制--HIF-1α的表达控制的彻底解析，是否或许意味着下一个PD-1即将到来，是否意味着肿瘤市场又将迎来一次重大洗牌。研究结果持续不断的发现，新药市场的持续不断洗牌，一方面作为大型企业到底是雨露均沾的广撒网，多敛鱼;还是择优而从之?另一方面，作为没有太大研发能力的小型企业，难道只能白白等死?

　　我想，问题或许并没有表面看起来那么严重，对于小型企业，委托权威机构做好充分的市场调研，结合cro外包市场，在市场允许的情况，只要能有一款重磅创新药打响名号，难道还担心遭到淘汰，一旦第一步跨出，后续也就不像想象中那么难走了!

　　同理，大型企业更是如此，足够的资金支持也就意味机会更多，不会出现踌躇难定的局面，毕竟“有钱真的能为所欲为”。

　　而对于市场来说，到那时，无论大小企业均有特色的独有创新药，新药更替速度加快，也能一定程度上仿制资金浪费，企业挣的钱，投入新药研发，研发后的药又再次挣钱，如此一来人类还需要担心什么疾病是我们不能攻克的吗?

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