维生素 D 抗肿瘤：真的强大还是徒有虚名？

　　维生素D水平或影响霍奇金淋巴瘤患者结局

　　10月17日，JCO刊登文章，探索了维生素D缺乏对于霍奇金淋巴瘤（HL）患者预后的影响[1]。

　　研究发现治疗前维生素D缺乏的患者具有显著缩短的PFS和OS。而在细胞和动物实验中，证实补充生理剂量的维生素D可以改善肿瘤的化疗敏感性，降低肿瘤增殖，进一步证实了维生素D的抗肿瘤作用。

　　然而在2018年11月，新英格兰医学杂志（NEJM）一项纳入2万多人的大型研究发现，补充维生素D既不能降低癌症发生率，也无助于患癌后降低死亡率。

　　那么，你会鼓励你的患者进行维生素D筛查和在肿瘤治疗中加入替代治疗吗？

　　研究详情

　　检测351名HL患者（来自于HD7，HD8和HD9研究）治疗前维生素D水平，前瞻性计算其与临床结局的相关性。

　　化疗前50%的患者具有维生素D缺乏（＜30nmol/L）。治疗前维生素D缺乏在复发难治患者中比无复发患者更为常见（中位基线维生素D，21.4nmol/Lvs35.5nmol/L；维生素D缺乏比例，68%vs41%；（P＜0.001）。

　　维生素D缺乏患者PFS（10年差异，17.6%；HR2.13；P＜0.001）和OS（10年差异，11.1%；HR1.82；P＜0.001）都显著降低，证实维生素D状态是结局的独立预测因素。

　　对培养的HL细胞系进行生理剂量维生素D补充实验，证实联合化疗可以增加抗增殖效应。在HL移植物动物模型，表明和维生素D或化疗单独应用相比，补充维生素D通过降低肿瘤生长率改善肿瘤的化疗敏感性。

　　贝伐珠单抗治疗头颈部鳞癌？

　　10月16日，JCO发表III期研究，探索贝伐珠单抗加入铂类为基础的化疗治疗复发转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的疗效和安全性[2]。

　　贝伐珠单抗加入化疗不能改善OS，但是改善ORR和PFS，毒性也相应增加。结果支持研究经分子标志物选择的SCCHN患者使用抗血管生成抑制剂。

　　研究详情

　　403名初治的复发转移性SCCHN患者随机接受铂类为基础的双联化疗±贝伐珠单抗15mg/kgQ3W治疗直至疾病进展。如果达到最大反应化疗可在6周期后停止。

　　联合贝伐组和单纯化疗组的中位OS分别是12.6个月和11.0个月（HR0.87；P=0.22），2年OS率分别是25.2%和18.1%，3年OS率分别是16.4%和10.0%，4年OS率分别是11.8%和6.4%。

　　分析365名进行治疗的合格患者，中位OS分别是14.2个月和11.1个月（HR0.82；P=0.10）。两组的中位PFS分别是6.0个月和4.3个月（P=0.0014）。ORR分别是35.5%和24.5%（P=0.016）。

　　联合贝伐组的3-5级治疗相关出血事件更高（6.7%vs0.5%；P＜0.001），治疗相关死亡率更高（9.3%vs3.5%；P=0.022）。

　　帕尼单抗+三联化疗治疗结直肠癌

　　10月14日，JCO公布VOLFI研究结果，研究帕尼单抗加入氟尿嘧啶/亚叶酸钙，奥沙利铂和伊立替康三联化疗（FOLFOXIRI）治疗初治的RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的疗效[3]。

　　RAS野生型mCRC患者中，帕尼单抗加入改良FOLFOXIRI可改善ORR和转移灶二次切除率，对于需要高活性一线治疗的经过选择的合适患者是一种治疗选择。

　　研究详情

　　纳入96名初治的RAS野生型mCRC患者。首要终点是ORR。如果ORR≥75%认为试验组（改良FOLFOXIRI+帕尼单抗）有活性。次要终点包括二次切除率，毒性，PFS和OS。

　　63名患者随机至试验组，33名随机至对照组。两组的ORR分别是87.3%和60.6%（OR4.469；P=0.004）。试验组的二次切除率具有显著改善（33.3%vs12.1%；P=0.02）。两组的PFS类似，帕尼单抗组具有OS改善的趋势（HR0.67；P=0.12）。

　　肿瘤治疗电场（TTFields）治疗胸膜间皮瘤有效

　　肿瘤治疗电场（TTFields）是一种使用低强度交流电场导致区域性抗有丝分裂的治疗实体瘤的方法。STELLAR研究检验了TTFields联合化疗一线治疗不可切除恶性胸膜间皮瘤的活性，结果发表在10月15日的LancetOncol上[4]。

　　研究发现了TTFields令人振奋的OS结果，而全身毒性不增加。胸部TTFields（150kHz）同步培美曲塞+铂类一线治疗不可切除恶性胸膜间皮瘤是一种有活性而安全的联合方式。

　　TTFields是一种无创的治疗方法。通过低强度交流电场抑制癌细胞的有丝分裂，而正常细胞的有丝分裂和肿瘤细胞不同，因而对正常细胞影响很小。

　　2017年，JAMAOncol刊登的随机研究表明，和替莫唑胺单药治疗相比，TTFields联合替莫唑胺可以延长胶质母细胞瘤患者术后标准放化疗后的RFS和OS。

　　现在TTFields已经被推荐用于新发胶质母细胞瘤和复发高级别脑胶质瘤患者的治疗，其他肿瘤的TTFields治疗还在进一步研究中。

　　研究详情

　　STELLAR是一项前瞻性单臂2期研究。80名初治的不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者接受胸部连续TTFields150kHz同时联合培美曲塞500mg/m2d1+铂类（顺铂75mg/m2d1或卡铂AUC5d1）Q21d治疗6周期。完成化疗没进展的患者继续接受TTFields作为维持治疗直至进展。首要终点是OS。

　　中位随访12.5个月，中位OS是18.2个月。最常见的3级以上不良事件是贫血（11%），中性粒细胞减少（9%）和血小板减少（5%）。皮肤反应是唯一和TTFields相关的不良事件，1-2级发生率66%，3级发生率5%。没有治疗相关死亡。

　　恩沙替尼治疗克唑替尼耐药ALK阳性NSCLC

　　国产药物恩沙替尼是一种强力的新一代ALK抑制剂，对于多种克唑替尼耐药ALK突变和CNS转移具有高活性。10月15日，恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者的2期研究发表在LancetRespirMed上[5]。

　　研究证实恩沙替尼在克唑替尼难治的ALK阳性NSCLC患者中具有活性，且耐受性良好。

　　研究详情

　　156名克唑替尼治疗后进展、接受过少于三线治疗的NSCLC患者，接受恩沙替尼225mgQd治疗。首要终点是ORR。

　　97名（62%）患者具有脑转移。76/147名（52%）患者达到客观反应。具有可测量的脑转移灶的患者中，28/40（70%）具有颅内客观反应。治疗相关不良事件发生率91%，多为1-2级。最常见治疗相关不良事件是皮疹（56%）和转氨酶升高（41%）。

　　循环肿瘤DNA判断结肠癌复发

　　III期结肠癌患者行辅助化疗可以通过消除最小残留疾病而降低复发风险。但是完成标准辅助治疗后，还不能确定哪些患者依旧处于高复发风险。10月17日，JAMAOncol发表研究，试图明确术后循环肿瘤DNA（ctDNA）分析是否和结直肠癌的复发相关[6]。

　　结果表明术后的ctDNA分析是III期结肠癌有潜力的预后因子。化疗后ctDNA分析可能可以发现完成标准辅助治疗后依旧具有复发高风险的患者。这些高危人群需要探索其他治疗方式。

　　研究详情

　　纳入96名计划进行24周辅助化疗的III期结肠癌患者，中位随访28.9个月。术后和化疗后系列收集血浆样本，检测ctDNA和无复发间隔（RFI）的相关性。

　　20/96名（21%）患者术后检测到ctDNA，ctDNA和更差的RFS相关（HR3.8；P＜0.001）。15/88名（17%）患者化疗后检测到ctDNA。

　　检测到ctDNA和未检测到ctDNA患者的3年RFI分别是30%和77%（HR6.8；P＜0.001）。调整已知临床病理风险因素后，术后ctDNA状态依旧是RFI的独立风险因素（HR7.5；P＜0.001）。

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