惊爆！新发研究证实，Wnt / CTNNB1突变的肝癌患者接受免疫治疗效果极差

　　目前获批肝癌的免疫药物有opdivo(nivolumab，O药)和keytruda(pembrolizumab，K药）这2种，且都是二线获批，所以很多肝癌患者在既往索拉非尼治疗进展后都纷纷开始免疫治疗。虽然说，没有任何特定的生物标志物来预测免疫疗效，那么是不是所有的肝癌患者都适合免疫治疗？今天小编就给大家分享来自CCR的一篇文章，该文章通过NGS测序，发现在晚期肝癌HCC中，Wnt/CTNNB1突变的肝癌为免疫豁免类肿瘤，也就是常说的“冷”肿瘤，出现Wnt/CTNNB1基因突变的肝癌患者对PD-1/PD-L1单抗先天耐药！

　　一、Wnt/CTNNB1突变的肝癌患者为“冷”肿瘤，对PD-1/PD-L1单抗先天耐药

　　该研究纳入127例HCC晚期患者，使用MSK-IMPACT的panel（（468个基因））进行目标外显子组测序分析，最有吸引力的数据是首次证实：Wnt/CTNNB1突变的晚期肝癌为“冷”肿瘤，且对PD-1/PD-L1单抗先天耐药，不敏感。

　　基于免疫状态的肝癌分子分类。大约25％的HCC属于“免疫类别”，具有高水平的免疫细胞浸润，PD-1表达和/或程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）的表达等，这种HCC肿瘤更可能对免疫检查点抑制剂产生反应。另一方面，“免疫排斥类别”约占HCC的30％，其特征是TME和CTNNB1突变的T细胞排斥。归类于免疫豁免类的肿瘤将对PD-1/PD-L1单抗先天耐药。需要进一步表征具有野生型CTNNB1和中等水平的免疫浸润（所谓的“免疫中间类”）的非炎症性肿瘤，以便能够预测这些患者在接受免疫疗法治疗后的反应。

　　二、Wnt/CTNNB1突变的肝癌患者接受免疫治疗中位OS明显低于野生型的肝癌患者

　　今年ESMO大会上也报道了该研究，发现在接受IO治疗的27例患者中，有10例（37％）表现出Wnt/CTNNB1突变（7CTNNB1、3AXIN1）。这10例患者对PD-1单抗治疗无效，且中位生存期OS明显低于野生型肝癌患者，Wnt/CTNNB1突变vs野生型肝癌患者中位OS为9.1个月vs15.2个月（P<0.0001）。但Wnt/CTNNB1突变与否对索拉非尼影响不大(P<0.44)。

　　三、PI3K-MTOR突变可能预测对索拉非尼耐药

　　晚期肝癌缺乏预测索拉非尼反应的生物标志物，只有临床反应的预测指标，例如HCV感染的HCC和仅患有肝脏疾病的预测指标，才能与该TKI带来更大的益处。在这项最新研究中，发现携带PI3K/MTOR突变（PIK3CA，PTEN，TSC1/2）的肿瘤可能对索拉非尼产生原发性耐药，PI3K/MTOR突变vs未突变患者，其生存率分别为10.4个月vs17.9个月。

　　四、大约25％的晚期肿瘤具有可操作的突变，只有6％的患者可接受匹配的治疗干预

　　当前的研究表明，大约25％的晚期肿瘤具有可操作的突变，但是没有患者接受已获批用于肝癌治疗的药物，只有6％的患者可接受已批准用于其他适应症的药物或临床中具有有吸引力的生物标志物预测反应的药物。具体而言，5例患者使用依维莫司进行二线治疗（基于TSC1/2改变）或使用VEGFR2和MET的单克隆抗体（由于VEGFR和MET扩增）。因此，该研究首次报道了HCC患者的前瞻性基因分型，描述了晚期肿瘤中24％的可操作突变，但最终只有6％的患者接受了匹配的疗法。

　　就我们所知，该研究是第一个为肝癌提供预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物，当然，CTNNB1和AXIN1的突变是否是对免疫疗法具有先天性抵抗力的真正生物标志物，需要在之后的II期或者III期临床试验中去验证。

　　参考文献：

　　ImmuneExclusion-Wnt/CTNNB1ClassPredictsResistancetoImmunotherapiesinHCC

　　2019ESMO

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