第一三共第2代FLT3抑制剂Vanflyta欧盟监管传不利消息

　　日本药企第一三共制药(Daiichi Sankyo)近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已针对口服靶向抗癌药Vanflyta(quizartinib)治疗复发性/难治性FLT3-ITD急性髓性白血病(AML)成人患者的营销授权申请(MAA)发布了不推荐批准的意见。在美国监管方面，FDA在今年4月将Vanflyta的新药申请(NDA)审查时间延长了3个月，至2019年8月25日。根据当时发布的声明，FDA需要时间来审查第一三共提交的与FDA要求相关的额外数据。但在今年6月，FDA发布了一封完整回应函(CRL)，拒绝批准Vanflyta。

　　Vanflyta于今年6月获得日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，这也是该药在全球范围内的首个监管批准。本月初，Vanflyta已在日本上市销售。此次日本批准，基于全球性关键III期临床研究QuANTUM-R以及一项在日本复发性/难治性FLT3-ITD AML患者中开展的II期临床研究的数据。

　　值得一提的是，QuANTUM-R研究是评估一种FLT3抑制剂作为口服单药疗法相对化疗治疗复发性/难治性FLT3-ITD AML患者显著延长总生存期的首个随机III期研究。在该研究中，与挽救性化疗相比，Vanflyta口服单药疗法使死亡风险显著降低24%(HR=0.76，p=0.0177，95%CI:0.58-0.98)、总生存期显著延长(中位OS：6.2个月[双边检验95%CI:5.3-7.2] vs 4.7个月[双边检验95%CI:4.0-5.5]);Vanflyta治疗组估计的1年生存率为27%，挽救性化疗组为20%。安全性方面，接受Vanflyta治疗的患者最常见的药物不良反应是恶心(33.2%，80/241例)、心电图QT延长(24.9%，60/241例)、贫血(24.9%，60/241例)和血小板减少(21.2%，51/241例)。来自日本II期研究的数据显示，在中期分析时，已经达到了预先指定的符合完全缓解率的主要终点。该研究中Vanflyta的疗效和安全性与QuANTUM-R研究中一致。

　　第一三共肿瘤研发执行副总裁兼全球负责人Antoine Yver医学博士表示：“虽然我们对CHMP的意见感到失望，但我们将评估从CHMP收到的反馈，以确定Vanflyta治疗欧洲复发/难治性FLT3-ITD AML患者的下一步措施。尽管面临这一挫折，我们仍然相信Vanflyta对FLT3-ITD AML患者的潜在益处，我们期待着全球关键性III期QuANTUM-First研究的结果，该研究正在评估Vanflyta联合化疗治疗新诊断的FLT3-ITD AML患者。我们仍然致力于将Vanflyta作为一种潜在的治疗选择，用于美国、欧洲和世界其他地区这种侵略性的、难以治疗的AML亚型。”

　　Vanflyta的活性药物成分quizartinib属于第二代FLT3抑制剂，该药是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向抑制FLT3。在美国，quizartinib已获FDA授予治疗复发性/难治性FLT3-ITD AML成人患者的突破性药物资格、治疗复发性/难治性AML的快速通道地位。此外，quizartinib在美国、欧盟均被授予了治疗AML的孤儿药资格，在日本被授予了治疗FLT3突变AML的孤儿药资格。

　　AML是一种侵袭性血液和骨髓癌症，导致患者体内功能失常的癌变白细胞不受控制地增生和积累，并影响正常血细胞的生成。FLT3基因突变是AML最常见的基因异常改变之一，其中FLT3-ITD是最常见的FLT3突变，影响约1/4的AML患者。FLT3-ITD是白血病高负担、预后差并对AML患者疾病管理有显著影响的一种驱动突变。与未携带FLT3-ITD突变的AML患者相比，FLT3-ITD AML患者总体预后更差，包括复发率增加、复发后死亡风险增加、造血干细胞移植后复发的可能性更高。

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