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2019ESMO专家辩谈放疗与化免结合的可行性,“I”药为例,开启非转移肺癌的提效之路!

发表时间:2019-10-28 11:02:00

  2019ESMO大会上报道了III期(局部晚期)肺癌患者放化疗后序贯I药成功获益的案例,在专家讨论环节,有位国外专家对III期不可切除的NSCLC进行了深刻剖析,将免疫联合放化疗的机制,使用时机,是否增加副反应等热点问题再次拿上台面,给大家一个专业的解答。说不多说,一睹为快吧!


  01、同步放化疗vs序贯放化疗,孰优孰劣?


  在早期的研究中,联合放化疗对比单纯放疗能给局部晚期患者带来更长的生存获益,虽然没有降低远处复发风险,但能显著控制局部复发,从而提高患者的生存获益。因此,在放疗过程中,化疗的介入时机应该在哪呢,是同步还是序贯?


  2010年JCO发表的一项Meta分析包含了6项“比较同步放化疗与序贯放化疗治疗LA-NSCLC”的随机研究,共1205例患者,中位随访时间6年,同步放化疗较序贯放化疗总生存OS明显获益(HR=0.84,95%CI0.74-0.95,P=0.004),3年绝对生存率提高5.7%,5年绝对生存率提高4.5%,局部复发风险降低23%,但毒性反应也随着明显增加,但患者可以耐受并完成治疗。


  整体来看,针对不可切除的III期NSCLC患者行同步放化疗,中位OS为24-30个月,5年OS%为30%。


  02、放疗联合化疗或者免疫药物的机理


  针对不可切除的III期NSCLC患者,放疗后仍会发生10%的区域转移,20%的局部转移以及40-50%的远端转移。所以同步放化疗改善LA-NSCLC患者的总生存,主要是控制了肿瘤的局部复发,但没有减少远处复发的风险。所以在同步放化疗的基础上需要联合系统治疗的药物,化疗药物或者免疫药物等。


  药物联合放疗的五个原因,如下:


  1.空间合作


  放疗针对局部病灶,而化疗针对远处病灶,所以放化疗将局部病灶和远端病灶都得以控制。


  免疫联合放疗,放疗是针对局部病灶,而免疫是针对远端病灶,所以放疗联合免疫,可以将局部以及远端病灶都得以控制。


  2.细胞毒性增强


  3.生物合作


  4.时间调制


  5.保护正常组织


  PACIFIC研究:III期NSCLC放化疗后免疫进行巩固治疗


  2017年PACIFIC研究的发布,III期肺癌的治疗模式也迎来了新的变革。该研究针对不可切除、接受同步放化疗后未进展的III期NSCLC患者,今年ASCO会议上公布——患者3年生存率已经达到57%!


  03、放疗联合免疫并未增加严重的副反应


  同步免疫联合放疗在临床前的模型研究中也是非常有吸引力的,放疗既可通过对照射野内肿瘤细胞的杀伤来提高肿瘤的局部控制率,同时杀死肿瘤细胞时会释放肿瘤相关抗原,增加MHC-1表达和PD-L1的表达,激活肿瘤特异性T细胞,启动肿瘤的免疫应答。但是放疗联合免疫是否安全呢?II期的ETOPNICOLAS试验,发现同步放化疗联合O药(opdivo,欧狄沃),并未增加肺炎发生率。


  II期ETOPNICOLAS研究:于2018年ASCO报道过,同步放疗同时联合nivolumad的II期临床研究,Nivolumad在第一周期化疗之后,第二周期的放化疗、及nivolumab同时进行,360mg,每3周一次共4次,此后按照每4周一次,每次480mg,持续1年。


  近期在LungCancer杂志上发布了II期ETOPNICOLAS研究结果,结果并无预料之外的不良反应出现,三方案联合所导致的肺炎发生率也未增加。


  针对国内的专家也展开讨论,关于“免疫联合放疗的患者毒性风险”的话题,深入解读他们的观察和思考。


  PACIFIC研究中,durvalumab组和安慰剂组分别有30.5%和26.1%的患者发生3级或4级任何原因的不良事件,放射性免疫性肺炎的总体发生率增加了10%(33.9%vs.24.8%),主要体现在1~2度的放射性肺损伤,甲状腺功能减退的总体发生率增加了10%(11.6%vs.1.7%),主要体现在1~2度的放射性肺损伤。


  Durvalumab联合RT,来自304例NSCLC队列(Study1108,NCT01693562),交互产生的3/4级毒性仅0.8%(29.9%-3%vs26.1),交互作用可能与6.5%任何级别肺炎(33.9%-2.6%vs24.8%)发生相关,但交互产生的3/4级肺炎仅0.5%(3.4%-0.3%vs2.6%),因此放疗联合Durvalumab并不增加3/4级肺炎发生。


  除此之外,DETERRED研究评估了局部晚期NSCLC患者在同步放化疗基础上联合T药(atezolizumab)的疗效,part1的中位PFS为20.1个月,part2还未达到,Part1的中位OS为20.1个月,part2未达到。


  DETERRED研究中对毒副反应分析发现,两者联合也并未呈现爆发式的增长,所以总体免疫联合放疗的毒副反应是可耐受的范围。


  总而言之,免疫联合放疗的毒性反应会有所增加,但未发现明显的严重的毒副反应,不同人种之间的毒副反应差别只是略有差别。


  04、免疫联手放化开启I-III期肺癌肺癌的提效之路


  “I”药的成功为非转移性肺癌的治疗增效贡献了很重要的思路,以此也全面激发了免疫药物同放化联合的提效组合之路。


  PACIFIC2研究:不可切除III期NSCLC患者在同步放化疗时加上“I”药,并在疗程结束后继续使用“I”药巩固治疗。为3期试验。


  PACIFIC5研究:不可手术的III期NSCLC患者在序贯放化疗或同步后使用“I”药巩固治疗。


  PACIFIC4研究:早期(I/II)不可手术切除NSCLC患者在完成立体定向放疗后(SBRT)用“I”药巩固治疗两年。


  LUN14-179研究:局晚期NSCLC患者在完成放化疗(卡铂/紫杉醇、顺铂/依托泊苷、或顺铂/培美曲塞+59-66.6GyXRT)4-8周后,疾病未进展的患者接受Pembrolizumab治疗(200mgIVq3wk)最长达一年。


  结果显示,同步放化疗之后Pembrolizumab巩固治疗提高患者TMDD和PFS,中位OS未达到,12、18和24个月OS率分别为81.3%、65.3%和61.5%,进一步验证PACIFIC研究结果。


  除了K药及I药,T药(Atezolizumab)的ALLIANCE研究和O药(nivolumab)的BTCRC-LUN16-081研究(NCT03285321)也开展了巩固治疗试验。


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