“I”药双免疫成功冲击肺癌一线，PD-L1单抗肺癌战区全线崛起！

　　好消息！肺癌一线又迎来一高效新组合！

　　今晨，又一重磅消息刷屏，阿斯利康官网公布POSEIDON三期研究达到了PFS（无进展生存期）主要研究终点，为肺癌一线提供出新型治疗方案：PD-L1单抗“I”药（Durvalumab，德瓦鲁单抗，IMFINZI）±tremelimumab（CTLA4抑制剂）+化疗。POSEIDON主要研究结果如下。具体数据在近期的全球肿瘤会议上公布。

　　相比单用化疗，“I”药+化疗带来具有临床意义的PFS延长，达到主要研究终点。

　　相比单用化疗，“I”药+tremelimumab+化疗也带来了PFS的显著改善，达到关键次要终点。

　　“I”药+tremelimumab+化疗的安全性与“I”药+化疗相似，患者中断治疗的比例并没有升高。

　　“I”药PD-L1属性，疗效不输PD-1，毒副反应有优势

　　近年火爆的免疫治疗，除了PD-1单抗K药/O药外，还有针对同一免疫通路中另一作用位点的PD-L1单抗已然兴起，其中具有代表性的就是“I”药（Durvalumab）。虽然抑制的通路相同，但PD-1和PD-L1单抗药物之间还因作用点的不同而存在一定差异。两者的临床疗效差别不大，但PD-L1单抗的间质性肺炎发生率更低，原因与PD-L1单抗只定向阻断PD-L1和PD-1结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能（如下图第2帐），不打破PD-L2与其他结合搭档RGMb（排斥导向分子）的正常功能，避免了肺炎的发生。多项临床大数据显示，PD-L1单抗的免疫性毒性及间质性肺炎的发生率确实更低。

　　因此，虽然PD-L1单抗的研发时间较PD-1单抗稍迟，但研究成绩却毫不弱后。昨日，POSEIDON研究的成功更是为肺癌一线带来了全新的选择方案，无论是“I”药+化疗或是双免疫（“I”药+treme）+化疗，相比单用化疗都可以带来PFS获益，疗效比传统标准方案提高了一个档次。

　　POSEIDON研究阳性出炉，晚期NSCLC肺癌一线

　　新添高效联合方案，覆盖全人群！

　　该研究是一项随机，国际多中心的3期临床试验，纳入未经治的EGFR/ALK阴性晚期非小细胞肺癌（包括鳞癌和非鳞癌）患者，随机分为三组：

　　①D+T+CT：“I”药1500mgq3w+tremelimumab75mgq3w+化疗q3w治疗4周期，再用最后一次treme+“I”药长期维持（4周1次）直到疾病进展。

　　②D+CT：“I”药1500mgq3w+化疗q3w治疗4周期，再用“I”药维持（4周1次）直到疾病进展。

　　③常规化疗。

　　化疗方案为吉西他滨+铂类，或培美曲塞+铂类。所有用培美曲塞治疗的非鳞癌患者，可用培美曲塞进行维持治疗。

　　主要研究终点为“I”药+化疗组对比化疗组的PFS和OS（总生存期），关键性次要研究终点为双免疫+化疗组对比化疗组的PFS和OS。

　　阿斯利康官网宣称，该研究达到了具有统计学意义及临床意义的主要研究终点PFS（“I”药+化疗优于化疗）改善，同时在另一关键次要研究终点双免疫+化疗组的PFS也得到具有统计学及临床意义的改善。因此POSEIDON对于晚期NSCLC患者的意义非凡：

　　①无论是“I”药+化疗或“I”药+treme+化疗，都取得一线阳性结果，突破了传统化疗的疗效，“I”药±treme+化疗的新组合将与K药+化疗（keynote189及407）、O药+伊匹木单抗（checkmate227）及T药+化疗+抗血管生成药（IMpower150）三大方案共居肺癌一线，部署NSCLC免疫治疗新时代。

　　②双阳性结果也促使医患在临床使用上可以更加灵活搭配用药，无论是选择PD-L1+化疗或双免疫（PD-L1+CTLA-4抑制剂）+化疗都可以得到获益，因此可根据不同患者的具体需求进行个体化用药治疗。

　　③从结果来看，tremelimumab的加入并没有明显增加导致患者停药的毒性，确认了双免疫临床治疗的安全性。

　　④POSEIDON研究的纳入人群不限制鳞癌或非鳞癌，为广泛的晚期NSCLC人群带来新选择。

　　除了POSEIDON研究，“I”药作为PD-L1新星，其在肺癌两大的突破性研究也于本月重磅发表在了国际肿瘤顶级期刊JTO和《柳叶刀》，为肺癌历时增添了非常重要的印记。

　　“I”药2019年全面爆发，创造数项肺癌里程碑数据：

　　PACIFIC研究带给III期肺癌治愈希望，CASPIAN为小细胞肺癌带来史上最长OS

　　1.JTO爆文：“I”药缔造III期肺癌生存新高度，打造高效新方案

　　PACIFIC研究为国际多中心、双盲对照的III期临床试验，纳入了713例接受过至少两周期铂类为基础的同步放化疗后未进展的III期不可切除NSCLC患者，接受“I”药10mg/kgq2w或安慰剂巩固治疗1年。

　　JTO新发的OS更新显示，“I”药组比安慰剂组降低了31%的死亡风险（HR=0.69）。安慰剂组的中位OS为29.1个月，而“I”药组尚未达到。“I”药组及安慰剂组的1年、2年生存率分别为83.1%vs74.6%，66.3%vs55.3%。新统计出两组的3年生存率，可以看到，“I”药的3年生存率高达57%，明显高于安慰剂组的43.5%。

　　此外，相比于安慰剂，接受“I”药的患者中位PFS延长了接近一年（17.2vs5.6个月），翻了2倍以上！此外，“I”药也提高了ORR（客观缓解率，28.4%vs16%）及延长了发生死亡或远处转移的时间（28.3vs16.2个月）。

　　2.荣登《柳叶刀》：“I”药+化疗一线治疗SCLC（小细胞肺癌）取得生存新突破

　　CASPIAN研究是国际性III期对照临床试验，纳入795例未经治的广泛期SCLC患者，随机分为三组：①双免疫+化疗组：“I”药+tremelimumab+EP；②PD-L1单抗+化疗组：“I”药+EP；③EP化疗组。

　　《柳叶刀》上公布的结果为“I”药+化疗组vs化疗组的数据。研究达到了主要研究终点OS，“I”药+化疗组的中位OS比化疗组延长了2.7个月（13vs10.3个月），降低了27%死亡风险，具有统计学差异（HR=0.73，P=0.0047）。“I”药+化疗打破了SCLC几十年来传统一线EP标准方案的生存局限，成为SCLC现有一线治疗中OS最长的组合。

　　两组的中位PFS为5.1vs5.4个月。6个月的PFS率为45%vs46%，1年的PFS率为18%vs5%，“I”药+化疗组在1年时比化疗组多出了13%的无进展或死亡的比例。两组经确认的ORR为“I”药+化疗组68%vs化疗组58%。重点是，“I”药+化疗组中有6例（2%）患者达到了完全缓解（CR），而化疗组只有2例（1%）。

　　“I”药十余项肺癌研究开展，各线全攻，希望仍在继续

　　POSEIDON研究的成功，以及PACIFIC和CASPIAN阳性结果的公布，意味着肺癌又将引来一大PD-L1单抗好药——德瓦鲁单抗。此外，“I”药目前也正在开展一线单药治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的PEARL三期研究，以及针对早期、局晚期的PACIFIC系列、AEGEAN、ADJUVANTBR.31和ADRIATIC研究，将免疫治疗全面布局于肺癌，受惠广泛患者，非常值得期待。

　　据称，“I”药也将在明年年初之前在中国上市，届时国内患者将喜迎又一免疫主力，协助抗癌。一起期待好消息的来临吧！

　　参考文献：

　　https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/imfinzi-and-imfinzi-plus-tremelimumab-delayed-disease-progression-in-phase-iii-poseidon-trial-for-1st-line-treatment-of-stage-iv-non-small-cell-lung-cancer.html

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