爆！KRAS靶点再现新药，难治靶点攻克在即！
发表时间：2019-10-29 22:04:00
谈及KRAS靶点，相信很多患者都不陌生，出现KRAS靶点突变，真是让患者百感交集。在癌症治疗领域，KRAS一直以来都是一道难以逾越的天堑。尽管人们在60多年前就明确了它在癌症发病中的作用，但时至今日，我们依然没有开发出一款能够抑制KRAS突变的药物。因此，KRAS突变被行业认为“无药可治”。魔咒终归是会被打破的，MRTX849、AMG510两大新药划破KRAS的黑夜长空，给大家带来新希望！
01、MRTX849治疗KRAS突变实体瘤：DCR高达100%，ORR高达50%
就在今天，针对KRAS突变又爆新药，火遍肿瘤圈。该药是由美国生物技术公司Mirati研发的针对KRASG12C突变的可口服的靶向抑制剂——MRTX849。该药之所以引发多方关注，是基于MRTX849-001的I/II期临床试验结果，该试验纳入17例晚期实体瘤患者，其中10例NSCLC患者，4例结直肠癌患者，2例阑尾癌患者，1例十二指肠癌患者。59%患者都接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，其中90%的肺癌患者接受过免疫治疗。
在可评估疗效的12例患者中，其中6例为NSCLC患者，4例为结直肠癌患者，均接受最高剂量（600毫克一日两次）的MRTX849。
这6例NSCLC患者中有3例疾病稳定SD，3例患者为部分缓解PR产生应答（肿瘤缩小30%以上），所以总体疾病控制率（DCR）达100%，总体客观缓解率（ORR）为50%。不过部分缓解的患者中有2例尚未确认。数据与AMG501在NSCL中的数据近似。
这4例结直肠癌患者中有1例产生应答，ORR为25%，要高于ESMO大会上AMG501在结直肠癌中的应答率（1/12），不过4例患者的样本量偏小，当前尚难以对比。
案例一
1例61岁的老年女性NSCLC患者，在既往多种化疗方案以及K药治疗均失败后，接受MRTX849治疗后，第一次疗效评估就看到患者达到部分缓解（PR），肿瘤较前缩小62%，目前该患者还在接受治疗，如下图所示：
案例二
结直肠癌患者接受MRTX849后，达到部分缓解（PR），第一次检查肿瘤较前缩小37%，第二次检查肿瘤较前缩小47%，如下图所示：
MRTX849的副作用基本耐受，最常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、AST升高等。试验尚未确定最大耐受剂量，目前，该公司开始扩展接受剂量为600mg每日两次的MRTX849治疗的患者群，可能探索更高的用药剂量。
该药的初步研究结果确实让人振奋，但毕竟患者数量有限，还需更大的临床试验来验证，同时该公司还表示未来MRTX849的发展发向有2个：MRTX849联合PD-1抑制剂以及MRTX849联合SHP2抑制剂等，期待MRTX849带给大家更多惊喜，早日造福更多患者！
02、AMG510治疗KRASG12C突变：DCR高达100%，ORR高达50%
AMG510，相信大家对这个新药应该已经不再陌生，首爆于今年ASCO，当时一出，整个肿瘤圈都沸腾了。
该研究为I期临床试验数据，入组了76名经治的（≥2线治疗）局部晚期或转移性恶性肿瘤的患者，其中29例患者可评估疗效，其中10例NSCLC及19例CRC。结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。
会上也分享了几个案例，其中一个NSCLC女性61岁患者在接受了放化疗、免疫PD1治疗进展后，使用AMG510（180mg）治疗，达到了PR，持续了27.4周以上。另一个为55岁男性NSCLC患者，既往接受过五线治疗失败（包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541）后用AMG510（360mg），肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解CR。
AMG510在ASCO大会上的良好表现延续到了2019WCLC大会，会议中更新AMG510数据。共纳入了23例KRAS突变晚期NSCLC患者使用该药治疗。结果显示，总人群的ORR达到48%，DCR为96%。使用960mg剂量AMG510的患者ORR为54%，DCR达到100%！疗效数据与之前的报道基本一致。达到PR的患者，中位DOR为15.1周。达到疾病稳定（SD）的患者，中位DOR为10周。
03、MCLA-128治疗3例KRAS野生型胰腺癌患者均PR，带来新希望
KRAS突变的患者有上述两大新药确实令人欣喜，但是对于KRAS野生型的患者，究竟该如何用药呢？研究发现在KRAS野生型胰腺癌中，NRG1基因融合会重复出现。这为那些不能从KRAS抑制剂中获益的患者提供了一个潜在靶点。
今天，MSKCC的研究人员首爆Merus公司开发的MCLA-128，一款能够同时与HER2和HER3受体结合的双特异性抗体治疗3例已经接受过多种疗法的治疗，然而疾病继续进展的患者的研究结果。
MCLA-128在这3名患者中都让肿瘤体积出现缩小。其中，一名胰腺癌患者在接受治疗8周后肿瘤直径缩小44%，在接受治疗5个月后直径缩小54%，达到部分缓解的标准。这一患者目前已经接受治疗超过7个月。
第二名胰腺癌患者在接受治疗5个月后肿瘤直径缩小25%。他已经接受治疗超过7个月，目前仍然在接受治疗。一名NSCLC患者在接受治疗5个月后肿瘤直径减小41%，而且脑转移瘤得到改善。这名患者已经接受过6种不同前期疗法，其中包括afatinib。他仍然在接受治疗。
虽然目前该药物治疗的都是KRAS野生型的胰腺癌患者，我们也希望看到该药对于一些KRAS野生型的其他类型的肿瘤患者也能有效。
04、肿瘤中KARS突变简介
文末再给大家梳理下KRAS基因，该基因属于致癌基因，是RAS致癌基因家族中的一员，该家族还包括另外两个基因：HRAS和NRAS。KRAS基因编码一种小GTP酶（smallGTPase）为KRAS蛋白，该蛋白是GTP酶——一种将GTP分子转换成GDP的蛋白，所以KRAS好似一个开关，正常情况下，KRAS和GTP结合，把GTP的最末一个磷酸基切掉，让它变成GDP，然后失活。但是当KRAS基因突变后，KRAS蛋白持续保持与GTP结合的活化状态，不再依赖上级信号的刺激，导致下游的信号通路异常活跃，从而促进细胞的生长与增殖，最终变身为肿瘤。
KRAS在胰腺腺癌中最为显著，在80%以上的病例中均可以观察到，但在30%至40%的结直肠癌和15%至20%的肺癌（最常见的是NSCLC）以及胆道癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌也可观察到。
KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，95%的KRAS突变主要发生在2号外显子的第12号密码子（>80％）和13号密码子上，常见的突变形式有KRAS-G12C突变（39％），KRAS-G12V（18-21％）和KRAS-G12D（17-18％）突变。KRASG12C突变在NSCLC中大约占13%，在结直肠癌中大约3%-5%，在其他实体瘤中大约1%-2%。
很多吸烟患者更易出现KRAS突变。和不吸烟的患者相比，吸烟患者的KRAS突变引起的突变负荷更高，且更易发生TP53，STK11与KRAS的共突变。
参考文献：
1.MIRATITHERAPEUTICSPRESENTSFIRSTCLINICALDATAOFPHASE1/2TRIALOFMRTX849ATTHE2019AACR-NCI-EORTCINTERNATIONALCONFERENCEONMOLECULARTARGETSANDCANCERTHERAPEUTICS.RetrievedOctober28,2019,fromhttps://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2019/Mirati-Therapeutics-Presents-First-Clinical-Data-Of-Phase-12-Trial-Of-MRTX849-At-The-2019-AACR-NCI-EORTC-International-Conference-On-Molecular-Targets-And-Cancer-Therapeutics/default.aspx
2.2019ASCO
3.2019WCLC
4.SchramA,O’ReillyE,SomwarR,etal.ClinicalproofofconceptforMCLA-128,abispecificHER2/3antibodytherapy,inNRG1fusion-positivecancers.Presentedat:2019AACR-NCI-EORTCInternationalConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics;October26-30,2019;Boston,MA.AbstractPR02.
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