双免疫一线取得大满贯 为NSCLC“去化疗”时代的到来吹响号角

　　肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤。幸运的是随着靶向治疗的崛起，大约一半的肺癌患者"很幸运"：经过基因检测，如果存在一些敏感突变，可以直接使用有效率高，副作用小的靶向药。

　　但是，另一半没有基因突变的患者就"比较惨"：确诊之后，只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，一年生存率仅为30%-44%，副作用也大。十几年过去，无敏感突变的肺癌患者，一线治疗还是只能选择化疗，生存期和生活质量远低于EGFR或ALK突变患者。

　　终于，随着一项名为CheckMate 227的临床研究结果的震撼公布，这一瓶颈被打破，结果表明，PD-1抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab)联合低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)的双免疫联合治疗在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线成功击败标准化疗，以绝对的优势打响了"去化疗"时代的第一枪。

　　CheckMate-227是一项开放、随机III期临床试验。旨在对比铂类双联化疗与nivolumab或nivolumab+ipilimumab或nivolumab+铂类双联化疗在未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者的疗效及安全性。

　　研究共纳入2220例未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者，随机分为4组：A组：nivolumab;B组nivolumab+ipilimumab;C组：nivolumab+铂类双联化疗;D组：铂类双联化疗。nivolumab 3mg/kg，每2周1次;ipilimumab 1mg/kg，每6周1次;铂类双联化疗药物包括顺铂、吉西他滨、培美曲塞和紫杉醇

　　主要终点：OS、PFS;次要终点：客观缓解率(ORR)、经肺癌症状评分(LCSS)测量的疾病相关症状改善。

　　研究分为两个部分，研究的第一部分包括 1a 和 1b。

　　Part 1a：在 PD-L1 表达(≥ 1%)患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗单药治疗的疗效;

　　Part 1b：在 PD-L1<1% 的患者中，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗联合化疗的疗效。

　　PD-L1≥1%人群中的结果(1a部分)：

　　总生存：双免疫联合治疗的OS较化疗延长了2.2个月，降低了21%死亡风险

　　纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的中位OS(总生存期)明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月(P=0.007，HR=0.79)，降低了21%的死亡风险，双免疫联合治疗在一线治疗成功突破传统化疗的疗效。纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗组的2年总生存率(OS)达到40%，也意味着四成一线用双免疫联合治疗治疗的晚期NSCLC患者活过了两年，相比之下化疗组的2年OS率为33%。

　　晚期NSCLC用双免疫联合治疗总体疗效持续时间是化疗的4倍

　　在PD-L1≥1%人群中，双免疫联合治疗、PD-1单药及化疗的ORR为35.9%、27.5%和30.0%。另外，双免疫联合治疗组的肿瘤缓解持续时间(DOR)是化疗的近4倍，中位DOR为23.2 vs 6.2个月(PD-1单药为15.5个月)。联合治疗存在客观缓解的患者有49%的患者在2年时治疗仍持续有效，而化疗组患者2年时仍持续有效的仅为11%。

　　PD-L1阴性(<1%)人群的结果(1b部分)：

　　对于 PD-L1<1% 的患者，联合治疗方案也能改善患者的总生存，中位生存时间从化疗的 12.2 个月提高到了 17.2 个月。这个结果具有一定的临床意义，由于化疗的副反应相对比较大，有一部分患者不适合接受或者不愿意接受化疗，临床上需要这种去化疗的方案。CheckMate 227 研究结果扩大了去化疗的免疫治疗临床适应证。

　　综上，无论PD-L1是阴性或阳性，双免疫联合一线治疗的OS疗效都优于传统标准治疗方案(化疗)，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗取得了"全满贯"的佳绩。

　　CheckMate 227研究是首个且目前唯一在晚期非小细胞肺癌领域证实了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂一线治疗能够给患者带来显著生存获益的临床研究，其阳性治疗结果预示着双免疫联合治疗或将成为NSCLC一线治疗的新选择，有望开启肺癌一线无化疗时代。

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