研究发现抑制DHODH有望治疗小细胞肺癌

　　小细胞肺癌是一种极具侵袭性的肺癌，具有有限的治疗选择。在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员鉴定出这种类型肺癌的一种新型治疗靶标。相关研究结果发表在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Identification of DHODH as a therapeutic target in small cell lung cancer”。

　　在美国和世界范围内，肺癌是癌症相关死亡的主要原因，患者的五年生存率不到20%。但是就肺癌的两种主要亚型---小细胞肺癌和非小细胞肺癌---而言，小细胞肺癌更具侵袭性，具有更差的预后。小细胞肺癌肿瘤生长快速，并且能够较早地转移，因此患者的五年生存率约为6%。

　　论文通讯作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任Tyler Jacks说，“不幸的是，与其他肺肿瘤不同的是，还没有治疗小细胞肺癌的新方法。实际上，当前对患者的治疗与40或50年前的治疗方法大致相同，因此很明显，迫切需要开发新的治疗方法。”

　　这项新的研究表明小细胞肺癌细胞特别依赖于嘧啶生物合成途径，而且一种称为布喹那(brequinar)的酶抑制剂在细胞系和小鼠模型中有效地抵抗这种疾病。

　　细胞复制的障碍

　　Jacks实验室的研究人员使用CRISPR筛选小细胞肺癌细胞系中已可用药物进行靶向的或可能被药物靶向的基因，以便找到可在临床环境中更快地更轻松地进行测试的治疗靶标。

　　这些研究人员发现小细胞肺癌肿瘤对编码二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase, DHODH)的基因的缺失特别敏感，其中DHODH是从头嘧啶生物合成途径中的一种关键酶。一发现与这种敏感性相关的代谢途径后，他们就寻求麻省理工学院生物学副教授、科赫综合癌症研究所成员Matthew Vander Heiden实验室的合作。Vander Heiden实验室的研究人员是研究正常细胞和癌细胞代谢方面的专家，他们已经在研究嘧啶代谢和DHODH抑制剂在其他癌症中的作用。

　　嘧啶是DNA和RNA的主要构成单元(building block)之一。与健康细胞不同的是，癌细胞在不断分裂，需要合成新的DNA和RNA来支持新细胞的产生。这些研究人员发现，小细胞肺癌细胞具有意想不到的弱点：尽管它们依赖嘧啶的可用性，但是嘧啶合成途径在小细胞肺癌细胞中的活性远低于这项研究中测试的其他类型的癌细胞。通过抑制DHODH，他们发现小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶来满足需求。

　　当这些研究人员用DHODH抑制剂布喹那治疗小细胞肺癌肿瘤的基因工程小鼠模型时，肿瘤进展减慢，并且这些小鼠比未治疗的小鼠存活更长的时间。他们也在转移到肝脏--患者中常见的癌症转移部位---的小细胞肺癌肿瘤中观察到类似的结果。

　　除小鼠模型研究外，这些研究人员还测试了四种源自患者的小细胞肺癌肿瘤模型，发现布喹那对其中的两种模型效果很好，这两种模型中的一种对这种疾病的标准治疗方案铂类药物联合依托泊苷(platinum-etoposide)没有反应性。

　　论文共同第一作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所研究生Sheng Rong Ng说，“这些发现值得注意，这是因为对于所患的癌症不再对初始治疗产生反应的患者而言，二线治疗选择非常有限，我们认为这可能代表这些患者的新选择。”

　　通往临床的更捷径之路

　　布喹那已被批准作为免疫抑制剂用于患者，并且有一些临床前研究表明布喹那和其他的DHODH抑制剂可能对其他类型的癌症有效。

　　论文共同第一作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所博士后研究员Leanne Li说，“我们很兴奋，这是因为我们的发现可能在未来提供一种新的方法来帮助小细胞肺癌患者。虽然在将布喹那作为小细胞肺癌的疗法在临床上进行测试之前，我们还有很多研究工作要做，但是鉴于我们正在使用一种已知对人体安全的药物，我们希望这种临床测试可能会更快地发生。”

　　这些研究人员的下一步工作包括优化DHODH抑制剂的治疗效果，并将它们与其他目前可用于小细胞肺癌的治疗方案(比如化学疗法和免疫疗法)相结合。为了帮助临床医生为个体患者量身定制治疗方案，科学家们还将努力鉴定易受这种治疗影响的肿瘤的生物标志物，并研究对这种治疗无反应的肿瘤的耐药机制。

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