癌基因竟不在染色体上?第一作者吴思涵亲身解读!

　　今日凌晨，美国加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授领导的研究团队发现，大量的癌基因并不在染色体上，而是会从染色体上脱落下来，变成一种小型的DNA，称为染色体外DNA(ecDNA)。文章以《Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression》为题发表在Nature《自然》杂志上。

　　△来源Nature官网截图

　　原文链接：https：//www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5

　　文章第一次正面解析了癌基因所在的ecDNA的结构和基本功能，这为后续的基础与应用研究，奠定了重要的基础。

　　这一重大发现，是不是意味着癌症可以治愈了?第一作者吴思涵博士为我们亲身解读。

　　癌基因的重大发现，癌症研究的曙光

　　TIMEDOO：可否介绍一下该研究的背景呢?

　　吴思涵：肿瘤是一种基因疾病，它是由抑癌基因的功能缺失，以及原癌基因的功能亢进引起的。在高通量测序的时代，我们已经把肿瘤的基因组给测了个遍，把每一个碱基的突变都测得一清二楚。但现在问题来了：癌基因到底存在于什么地方?

　　教科书告诉我们，基因在染色体上。然而，我们研究团队发现，其实大量的癌基因并不在染色体上，而是会从染色体上脱落下来，变成一种小型的DNA，称为染色体外DNA(extrachromosomal DNA，简称ecDNA)。

　　△图中蓝色的部分为DNA，以染色体的状态存在。而红色的点，则是癌基因。可以发现，大量的癌基因其实并不在染色体上，而是在染色体之外。

　　此前，我们团队分别在Science《科学》和Nature《自然》杂志上报道，这种ecDNA在肿瘤中是广泛存在的，大概占了全部肿瘤案例的1/3。这些携带着癌基因的ecDNA，拷贝数往往较高，且其拷贝数是高度动态的。举个例子，它们的拷贝数，会随着细胞复制，还有药物的治疗而改变。因此，ecDNA的存在，是驱动肿瘤异质性的重要因素，也是导致肿瘤耐药的因素。

　　TIMEDOO：这篇Nature论文报道了什么新的发现?

　　吴思涵：这项研究主要有4个重要发现：

　　1.ecDNA是环状的

　　在生物学中，结构决定了功能。因此，我们首先解析了它的结构。我们团队结合了二代基因组测序、光学匹配(optical mapping)、扫描电镜、透射电镜、3D结构照明显微镜等方法，揭示了ecDNA的真实结构：和经典的真核生物染色体的纺锤状不同，这些从染色体上脱落下来的ecDNA，形成一个环状的DNA分子。

　　△图示扫描电镜下的环状ecDNA分子

　　2.ecDNA大量转录癌基因

　　DNA的一个重要功能，是指导编码基因的转录，产生信使RNA(mRNA)，并用于指导蛋白质的翻译。我们发现，ecDNA也在执行着同样的功能。然而，ecDNA上面存在着癌基因。而ecDNA往往可以高达几十甚至几百个拷贝，因此，这些高拷贝的ecDNA，就能转录大量的癌基因产物，从而推动肿瘤的进展。

　　3.ecDNA的染色质是高度开放的

　　我们身上的每个细胞，都携带着原癌基因。但在一般情况下，这些原癌基因是不表达的。因为，人体细胞核里面的DNA，是会经历反复压缩折叠，形成常染色质和异染色质。而异染色质里面的基因，是无法表达的，这其中就包括了一些癌基因。

　　我们的研究发现，在ecDNA上面，染色质的结构是相对开放的。这就造成了，这些环状DNA上面的基因，几乎都能被顺利转录出来。换句话说，一旦原癌基因从染色体上脱落下来，形成这种环状的ecDNA，就能够大量表达。

　　4.ecDNA的环状结构产生了新的基因调控回路

　　正如第1点所提，结构决定功能。DNA序列之间，是会因DNA的折叠而产生相互作用的，并进而调控基因表达。而这种相互作用的频率，会随着两段DNA之间的距离的增大而降低，对基因调控的作用也越来越弱。

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