揭示前列腺癌骨转移通过产生TGF-β抵抗免疫疗法机制

　　在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道扩散到骨骼的前列腺癌会引发骨组织破坏，进而阻碍T细胞的发育，这就会破坏免疫检查点抑制剂的有效性，毕竟T细胞对治疗的成功至关重要。这一发现揭示了为何免疫疗法在很大程度上不能成功治疗前列腺癌骨转移，并指出可能逆转这种抵抗性的组合治疗。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上，论文标题为“Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy”。论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心生殖泌尿医学肿瘤学教授、免疫学教授Padmanee Sharma博士。

　　图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.10.029。

　　他们的发现还强调了需要以不同的眼光看待转移性癌症。Sharma说，“我们往往认为第4期疾病(stage 4 disease)是统一的，但并非一律如此。我们需要对不同转移部位的免疫微环境进行更多的考虑，以便在我们开发治疗方法时考虑到这些微环境中的不同免疫反应。”

　　研究指向抗TGF-β和抗CTLA-4的组合使用

　　Sharma及其研究团队发现由肿瘤引起的骨骼破坏导致大量产生转化生长因子-β(TGF-β)，这种蛋白可导致辅助性T细胞(Th细胞)极化为Th17 CD4细胞，而不是触发抗肿瘤免疫反应所需的Th1 CD4效应细胞。

　　抗TGF-β治疗与CTLA-4检查点抑制剂联合作用于T细胞可抑制小鼠模型中的骨转移瘤生长。Sharma说：“我们正在努力开发抗CTLA-4和抗TGF-β联合治疗转移性前列腺癌的临床试验。”

　　大多数男性前列腺癌患者的癌症进展为转移性去势抵抗性疾病，这种转移性疾病几乎都是致命的。患有第4期前列腺癌的男性患者中约70%～80%会发生骨转移。尽管Sharma及其同事们的近期研究已表明，抗CTLA-4免疫检查点抑制剂(ipilimumab, 易普利姆玛)和抗PD-1免疫检查点抑制剂(nivolumab, 纳武单抗)的组合治疗可帮助某些患有4期前列腺癌的男性患者，但是它在阻止骨转移方面基本失败。

　　为了理解这个问题，Sharma团队首先研究了患者治疗前后的骨髓，以获取有关治疗抵抗性的线索。他们进一步研究了在转移性前列腺癌小鼠模型中的观察结果，并测试了组合治疗。

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