揭示前列腺癌骨转移通过产生TGF-β抵抗免疫疗法机制

　　在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道扩散到骨骼的前列腺癌会引发骨组织破坏，进而阻碍T细胞的发育，这就会破坏免疫检查点抑制剂的有效性，毕竟T细胞对治疗的成功至关重要。这一发现揭示了为何免疫疗法在很大程度上不能成功治疗前列腺癌骨转移，并指出可能逆转这种抵抗性的组合治疗。相关研究结果发表在2019年11月14日的Cell期刊上，论文标题为“Differences in Tumor Microenvironment Dictate T Helper Lineage Polarization and Response to Immune Checkpoint Therapy”。论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心生殖泌尿医学肿瘤学教授、免疫学教授Padmanee Sharma博士。

　　Sharma及其研究团队发现由肿瘤引起的骨骼破坏导致大量产生转化生长因子-β(TGF-β)，这种蛋白可导致辅助性T细胞(Th细胞)极化为Th17 CD4细胞，而不是触发抗肿瘤免疫反应所需的Th1 CD4效应细胞。骨髓中Th1细胞的缺乏表明骨微环境中的细胞因子谱不同。Sharma团队分析了小鼠的荷瘤股骨和无肿瘤股骨中13种细胞因子的水平。他们发现TGF-β的显著升高可以抑制Th1细胞谱系并促进Th17细胞和Treg细胞的产生。Th17细胞还需要IL-6的存在，正如预期的那样，IL-6在骨髓中的含量很高。

　　骨转移触发了异常的骨骼重塑，并且骨成分被称为TGF-β的主要储存库。Sharma团队猜测骨基质重塑导致前列腺骨转移中的较高TGF-β水平。他们的实验证实，被肿瘤激活的破骨细胞在侵蚀骨骼表面的同时释放出过量的TGF-β。

　　为了在人体中测试这种猜测，他们比较了健康供者和有或没有骨转移的前列腺癌患者的骨髓中的TGF-β水平。健康对照者和没有骨转移的患者之间的TGF-β水平没有差异，而发生骨转移的患者的骨骼中TGF-β异常高。

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