全球研究启动！ACZ885（卡那奴单抗）可降低77%肺癌死亡率

　　近期，一项针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的爆全球III期试验-CANOPY-1开启，并且在中国也同时招募患者。我们都知道，肿瘤发生与慢性炎症相关，许多癌症都是从局部长期炎性刺激研发而来，因此“抗炎药也有抗癌作用”的理论一直是个热议话题。ACZ885(IL-1β抑制剂)这款药的研发初衷并非用于肿瘤治疗，而是在心血管研究中偶然发现其抗癌的强大潜力。如此神秘的药物及研究之路，我们一起来看看！

　　ACZ885为何物？

　　ACZ885（canakinumab，卡那奴单抗）是一种选择性、高亲和力、完全人源化抑制白细胞介素-1β（IL-1β）的单克隆抗体，可以抑制IL-1β分子。IL-1β是炎症信号途径中的关键细胞因子，可促进炎症性动脉粥样硬化的持续进展。ACZ885通过持续性阻断IL-1β而起作用，从而抑制其过度生成引起的炎症。为了验证这一理论，诺华花费数年精力，纳入了超过10000例患者，最终研究表明，ACZ885通过选择性靶向炎症，可显著降低有心脏病发作史、心血管炎症负担患者的心血管疾病风险。

　　在心血管研究中意外的惊喜：

　　可降低77%肺癌死亡率

　　ACZ885成名于2017年发表在“新英格兰杂志”的CANTOS三期试验。该研究评价了ACZ885（剂量分别是50mg、150mg和300mg，每三个月皮下注射）治疗既往有心脏病发作和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L（炎症的一个已知标志物）的炎性动脉粥样硬化患者的作用。研究排除了初始入组时患癌症的患者。结果显示，CANTOS研究达到了主要终点，即与标准治疗组合使用时，ACZ885可减少心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致命性中风的复合心血管事件风险（患者有先前心脏病发作史和炎性动脉粥样硬化）。ACZ885成为第一个通过抑制白介素-1β来达到降低心血管事件的药物！

　　更大的惊喜还在后面！亚组分析表明，ACZ885居然还能降低参试患者中肺癌的发生率和死亡率。其效果因剂量而异，在每三个月使用300mg剂量ACZ885的患者中观察到肺癌的相对发生率降低了67%（HR0.33[95%CI:0.18-0.59]），肺癌死亡率甚至降低了77%（HR0.23[95%CI:0.10-0.54]）！

　　这项结果震惊全球专家，这种大样本研究得出的数据绝非偶然，并且具有很大的参考价值！科学家猜想，白介素-1β不仅可引发心血管事件，还可诱导癌细胞生长，ACZ885抑制了这条通路做到防癌和抗癌。

　　基于这意外的惊喜，诺华立即同时开启了四项全球肺癌相关的3期临床试验，分别对应新辅助。辅助，一线和二线患者。以再次验证这一结果，争取尽早上市惠及早期和中晚期肺癌患者。

　　排除标准

　　1曾接受免疫疗法（如抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体，或其它任何抗体，或特定靶向T细胞共刺激通道或免疫检查点通道的药物）。

　　2既往曾使用ACZ885或作用机制类似的药物（IL-1β抑制剂）。

　　3通过当地批准的实验室检测具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（例如但不限于外显子19、20或21）和/或ALK重排的受试者（如果没有当地检测，由诺华指定的中心实验室进行EGFR和/或ALK检测）。？具有纯鳞状细胞组织学分型的NSCLC的受试者可以在没有分子检测或结果的情况下开始治疗，然而，排除已知具有EGFR/ALK敏感突变的纯鳞状细胞组织学分型的受试者。将排除了具有已知BRAFV600突变或ROS-1重排的受试者，如果当地法规要求。

　　4对单克隆抗体、含铂药物、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞或对这些药物的任何已知辅料（即含有聚山梨醇酯-80的输液，甘露醇，组氨酸）有严重超敏反应史。

　　5之前未经治疗的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移或软脑膜疾病。具有已知CNS转移的受试者，但是已接受了放疗和/或手术治疗、在治疗结束后≥4周没有CNS疾病进展的证据、并且在开始治疗之前≥2周没有使用皮质类固醇治疗的受试者可以入选。

　　6目前存在或是在过去3年内有经诊断和/或需要治疗的除NSCLC以外的恶性疾病史。排除的例外情况包括：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌和完全切除的任何类型的原位癌。

　　7有活动性、已知的或怀疑的自身免疫疾病或有记录的自身免疫疾病史。患有白癜风、由胰岛素得到稳定控制的I型糖尿病、仅需要激素替代治疗的残余自身免疫相关性甲状腺功能减退、或不需要系统治疗的银屑病的受试者可以入选。

　　8怀疑或已证实免疫功能受损状态或感染的受试者，包括：证据表明具有活动性或潜伏的肺结核（TB），通过当地批准的筛查方法来测定。如果筛查结果按照当地治疗指南或临床实践需要治疗，则患者不合格。慢性或活动性乙型肝炎或丙型肝炎。已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史。对于必须检测HIV状态的国家：在筛选期间，当地检测结果为阳性。存在研究者认为患者如果接受免疫调节治疗则有不可接受的风险的其它任何医学情况（如已治疗或未治疗的活动性感染）。同种异体骨髓或器官移植。具有系统作用的任何免疫调节剂治疗

　　9在研究药物首次给药之前3个月内接种了活疫苗。

　　10受试者在开始研究药物治疗之前4周内曾进行大手术（如胸腔内、腹内或骨盆内）或是尚未从该类操作的副作用（与该类操作有关的≥2级AE）中康复。视频辅助胸腔镜手术（VATS）和纵隔镜检查将不视为大手术，该术后≥1周的受试者可以入选。

　　11在开始研究治疗之前≤4周对肺部进行过胸腔放疗，或是尚未从放疗相关毒性（与该操作有关的≥2级AE）中康复。开始研究治疗之前≤2周进行了其它解剖部位放疗（包括对胸椎或肋骨的放疗），或是尚未从放疗相关毒性中康复。允许在开始研究治疗之前≤2周对骨病灶进行姑息性放疗。

　　12存在临床严重、未得到控制的心脏病和/或近期（6个月内）发生心脏事件，例如：筛选前6个月内曾发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞。经证实的充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会的功能分级为III-IV级）。临床严重心律不齐。存在不受控制的高血压，定义为收缩压（SBP）≥160mmHg和/或舒张压（DBP）≥100mmHg，除非在筛选之前得到控制。

　　13曾有或目前有间质性肺病或肺炎≥2级。

　　14同时存在被研究者判断为会导致不可接受的安全性风险、限制受试者参加临床研究、或影响受试者依从方案的其它重度和/或控制不良的医学情况（如慢性胰腺炎、未受控的糖尿病）。

　　15已知活动性或复发性肝脏疾病，包括肝硬化。

　　16同时使用其它抗癌治疗的患者。

　　17在入组或随机之前30天内或是试验药物的5个半衰期内（以哪个更长为准）曾参加某项试验研究（药物或器械），或是预期将在研究执行期间接受其它任何试验药物或器械。

　　18妊娠或哺乳的女性，或是在计划在研究期间怀孕或哺乳的女性，此处妊娠的定义是女性在受孕后直至妊娠期结束这段时间，通过hCG检测阳性来确认。

　　19有怀孕可能性的女性，定义是生理上有怀孕能力的所有女性，除非在研究期间和研究治疗终止后6个月内采取高效的避孕措施。

　　20在研究期间和化疗终止后6个月内，性生活频繁的男性应使用避孕套，在这段期间不得尝试生育或遵循当地标签。切除了输精管的男性仍需使用避孕套以防止通过精液释放化疗药物。

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