克服PD-1药物耐药, 免疫靶向各显神通

　　这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物，它开启了全新的肿瘤治疗模式，“治愈”肿瘤不再是梦。特别是在恶性黑色素瘤当中，PD-1免疫治疗的5年生存率可达40%以上，相比与晚期肺癌的16%，有2倍多的提升，很多患者可以长期保持疗效，已经有病人维持了5年、甚至10年，实属幸运！

　　但我们的目光不能只盯着疗效积极的案例，要知道，即便PD-1/PD-L1起效后，还有15%-35%的患者会产生耐药[1]。

　　而对于这些已经产生耐药性的患者来说，后续治疗选择非常有限。因此，如何解决免疫耐药后的治疗问题是免疫治疗领域的研发重心。

　　前段时间，在大洋彼岸的美国，2019年度的癌症免疫治疗学会(SITC)正在如火如荼的进行。这是一场世界上最大规模的专注于癌症免疫治疗的国际盛会，免疫领域的新发现，或突破性的进展，都会在会上一一分享。

　　在此，咚咚为大家梳理了一下免疫耐药后的治疗的相关进展，以飨读者！

　　1、对付免疫耐药

　　CMP-001擦亮免疫的“眼”

　　CMP-001，是一个全新抗癌机理的药物，是一种TLR9受体的激动剂，能够跟TLR9结合，可激活不成熟的浆细胞样树突状细胞（一种免疫细胞），让它们产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，仿佛为免疫细胞擦亮了眼！

　　CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，内核为一个30个碱基的天然DNA片段。其靶标TLR是人体所有组织监控致病危险信号的“眼”，全身注射给药毒性较大。

　　所以，CMP-001，跟一般的药物不同，为瘤内给药，就是直接注射到肿瘤中。

　　此次，SITC年会上一位来自匹斯堡大学的Kirkwood教授汇报了一项关于CMP-001单药、或与K药联合治疗PD-L1治疗后耐药的恶性黑色素瘤患者的一个Ib期临床结果。

　　研究结果：

　　CMP-001+K药联合组有效率为25%（28/83），6名患者完全缓解（CR），22名患者部分缓解（PR）。

　　这28名对药物有应答的患者中位缓解持续时间数据还没有达到，估计会超过16.9个月。

　　而CMP-001单药组的24位患者中仅有5例部分缓解（PR），有效率为20.83%，与双药的有效率相似，但单药组持久性较与联合用药组相差甚远。

　　从此次会议公布的是数据来看，CMP-001可以一定程度上逆转恶性黑色素瘤中的PD-1耐药性，这为部分免疫治疗后耐药的患者带来了新的希望，希望后续有更加扩大化更加成熟的数据结果！

　　2、对付免疫耐药

　　NC318松开另一个刹车

　　NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，这个Siglec-15是继PD-1之后，陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。这种蛋白与PD-L1类似，能够伪装癌细胞，抑制T细胞的抗癌功能，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功从而达到免疫治疗的目的。

　　在SITC会议上，NC318向全世界公布了其一期临床数据。一共有49名患者在接受NC318治疗，包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型。这其中13位肺癌患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。

　　临床结果：

　　在13位患者中，经过NC318治疗，可评估的10位患者中，一位患者肿瘤完全消失，一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解，3位患者在16周内肿瘤稳定不进展。由于这些患者并没有经过Siglec-15表达水平进行筛选，NC318可能在经过生物标志物筛选的患者群中表现出更好的疗效。期待未来NC318能够带来更多好消息。

　　值得一提的是，Siglec-15的表达与PD-L1的表达互不影响，是独立的存在，因此NC318可能为那些对PD-1/PD-L1产生耐药性的患者，或PD-L1表达很低的患者提供一种新的治疗手段。

　　3、对付免疫耐药

　　Sitravatinib双管齐下

　　Sitravatinib是一种RTK抑制剂，它能够抑制几种类似的RTKs，包括与血管形成相关的RTKs，如VEGFR2，KIT等。这使得Sitravatinib在改善肿瘤微环境方面具有重要的意义。

　　不仅如此，Sitravatinib还可将具有免疫抑制功能的M2巨噬细胞转化M1巨噬细胞，扩增CD8阳性T细胞数目，降低具有免疫抑制能力的调节性T细胞（Treg）和髓源抑制细胞（MDSCs）细胞的数目。

　　本次SITC大会上，一项纳入了既往铂类化疗进展及PD-1耐药的晚期尿路上皮癌患者使用Sitravatinib+O药治疗的II期多中心临床亚组公布了临床结果。

　　临床结果：

　　截至今年10月17日，总计22名患者的参与疗效评估。1名患者完全缓解CR，5名患者部分缓解PR，有效率为27.27%，疾病控制率达到95%！其中有4名获得缓解的患者已经接受治疗超过6个月。

　　从数据来看，Sitravatinib+O药组合能在一定程度上逆转PD-1耐药，该组合疗法有望成为PD-1耐药的尿路上皮癌患者的新用药方案。希望后续有更强有力的数据支持！

　　4、对付免疫耐药

　　ONCOS-102激活免疫

　　ONCOS-102是一种经基因修饰的溶瘤腺病毒，能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制，能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。

　　会议上，公布了一项关于ONCOS-102的临床的研究数据，该研究入组的患者为接受抗PD-1治疗后病情进展的晚期、不可切除性黑色素瘤患者。

　　研究结果：

　　在接受ONCOS-102+K药联合治疗的9名患者中，有3例表现临床缓解，其中1例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR），有效率为33%。

　　尽管患者数量很少，但这些结果与其他探索性免疫治疗试验报告相比，在这一难治性群体中具有明显优势。重要的是，这些数据也证实了ONCOS-102能够免疫激活耐药肿瘤，从而对PD-1再治疗产生反应。

　　关于免疫治疗耐药，机制很复杂多样，免疫细胞功能下降或数量的减少、肿瘤抗原的标志缺失、微观环境的改变都有可能造成免疫耐药。而现阶段对抗免疫耐药的手段非常有限，无外乎免疫联合放化疗、联合靶向药，或换用其他免疫药物。

　　为了有效对抗免疫耐药，科学家们一直在寻求新的创新疗法。在本次大会上亮相的CMP-001、NC318、Sitravatinib与ONCOS-102都获得了一定积极的结果，但谁能走到最后，走向成功，我们拭目以待！

　　参考资料：

　　[1]JesseM.Zaretsky,etal.MutationsAssociatedwithAcquiredResistancetoPD-1BlockadeinMelanoma.July13,2016,atNEJM.org

　　[2]SocietyforImmunotherapyofCancer

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