守护健康 抵抗耐受—帕纳替尼的研发之旅

　　伊马替尼的上市开创了靶向药物分子治疗的新领域，但是“道高一尺，魔高一丈”，伊马替尼的反复服用，容易刺激Bcr-Abl激酶发生变异，这也是白血病细胞产生伊马替尼抗性的主要原因，尽管格列卫(伊马替尼)耐药期相对较长，但是，只要患者服用，总有一天会耐药的。

　　那么，对于治疗耐受伊马替尼的慢性粒细胞白血病(CML)患者怎么办呢?帕纳替尼(ponatinib)将是最好的选择!

　　帕纳替尼虽然上市晚于伊马替尼10年，却是针对伊马替尼耐药的患者，其研发过程做到了精雕细刻的考察、反复地验证，整个过程是严谨的、是艰辛的，研发的源头性和路径上也具有独立和独创的品格。

　　1、源于骨质疏松药物的研究

　　帕纳替尼开始的研究并没有借鉴和模拟伊马替尼的思路，而是源于研究骨质疏松药物。实验证明，Src过表达可引起骨质疏松，Src基因敲除小鼠可避免骨质疏松的发生。基于此，ARIAD公司以Src激酶为靶标研制抗骨质疏松药物。选择嘧啶并吡咯和嘧啶并吡唑类化合物作为筛选苗头，源于诺华和辉瑞公司曾报道过这类化合物具有活性。ARIAD发现化合物1抑制Src激酶IC50值40 nmol·L-1, 进而变换结构，化合物2和3的IC50值分别为4 nmol·L-1和20 nmol·L-1。

　　在研究上述内容的同时，ARIAD还启动了以依赖周期蛋白激酶(CDK)为靶标，研发抗骨质疏松的课题。2,6,9-三取代嘌呤化合物purvalanol A(4)是CDK强效抑制剂。化合物4抑制CDK2的活性IC50高达70nmol·L-1，但抑制与骨质疏松相关的Src激酶活性不高，IC50=0.24μmol·L-1，由此设计合成了在嘌呤2,6,9-位变换不同取代的化合物。

　　将化合物4中2位的异丙基去除后，活性降低6倍;再将9位的异丙基换成间羟基苯乙基，活性提高60倍，这提示9位为大片段有利于同靶标的结合。6位的氯苯基去除氯原子后活性几乎不变，但是2位烷胺基换成环戊基时活性略有下降，而6位的苯环对位连接氧化膦基或亚甲二膦酸基时，对Src激酶抑制活性显著提高，其中化合物9活性最高，IC50=0.45nmol·L-1，代号为AP23464，为里程碑式化合物。

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