胆管癌药物盘点：胆管癌患者或将告别“无药可治”时代

　　胆管癌(Bile duct cancer / Cholangiocarcinoma)统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC) 和肝外胆管癌(Extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC)两大类。虽然胆管癌不常见，但近年来胆管癌发病率呈逐年上升的趋势，且晚期胆管癌的恶性程度极高。虽然手术和肝移植可治疗部分肝门部胆管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他滨+顺铂联合化疗方案通常用于不能手术的患者，但疗效有限，处于"无药可治"的边缘，因此当前临床阶段的胆管癌新药开发显得非常重要。

　　幸运的是，目前胆管癌已有相关药物正在临床试验中，有的即将上市，接下来笔者做一汇总分享给大家。

　　1. Infigratinib治疗胆管癌，疾病控制率为83.6%!

　　Infigratinib是一种口服给药的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂。2018年ESMO大会公布了一项II期研究最新结果，既往化疗失败、FGFR2融合的晚期胆管癌患者接受Infigratinib治疗后表现出可控的毒性特征和临床上有意义的活性。

　　这项试验共招募了71例患有FGFR2融合/易位的患者，其中62%为女性患者，38%为男性患者。患者每日口服125mg的infigratinib，口服21天，28天为一周期。

　　总体患者人群中，18例(25.4%)患者部分缓解，41例(57.7%)患者疾病稳定，8例(11.3%)患者疾病进展。

　　试验的次要研究终点为潜在性患者(6个周期前完成或停止治疗的患者)的DCR、DoR、PFS和OS。结果发现：DCR为83.6% (95% CI, 72.5%-91.5%)，中位DoR为5.4个月(95% CI, 3.7-7.4)，中位PFS为6.8个月(95% CI,5.3-7.6)，中位OS为12.5个月(95% CI, 9.9-16.6)。

　　2. Pemigatinib治疗胆管癌，疾病控制率可达85%

　　Pemigatinib是一种选择性强效口服FGFR抑制剂，FIGHT-202试验评估pemigatinib针对至少经历过一次治疗失败，晚期/转移性或手术无法切除胆管癌患者的治疗效果。纳入患者分成三组，试验组A(FGFR2基因易位)，试验组B(其他FGF / FGFR遗传改变)或试验组C(无FGF / FGFR)。研究以21天(两周试验/一周休息)为一个周期，期间所有患者用药剂量均为13.5mg/d，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

　　结果表明pemigatinib针对FGFR2基因易位晚期/转移性或手术无法切除的胆管癌患者(试验组A，n=47)治疗效果显著。其综合总反应率(ORR)为40%，其中19例(40%)患者部分反应，21例(45%)患者病情稳定(SD);综合疾病控制率(DCR)为85%(40/47);此外，中位无进展生存期(PFS)为9.2个月，中位总生存期(OS)为15.8个月。队列B患者的疾病控制率为46%，中位PFS为2.1个月，中位OS为6.8个月;队列C患者的疾病控制率为22%，中位PFS为1.68个月，中位OS为4.0个月。

　　3. Ivosidenib治疗IDH突变胆管癌， 12个月PFS率为20.7%

　　Ivosidenib是由Agios公司发现并开发，全球首创的强效、高选择性口服突变型IDH1抑制剂。目前已经被美国FDA批准，用于治疗复发性或难治性(R/R)IDH1突变急性髓系白血病。

　　Ivosidenib靶向突变的IDH1。IDH1和IDH2是代谢酶，正常情况下帮助分解营养物质，为细胞产生能量。当发生突变时，IDH导致代谢产物d-2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高，阻断细胞正常分化，促进细胞迅速增殖。IDH突变常见于包括急性骨髓性白血病(AML)、胆管癌在内的多种血液癌和实体瘤。肝内胆管癌的病例中有近1/5患者携带IDH1基因突变。

　　名为ClarIDHy的临床3期试验招募了既往接受过1~2次治疗、处于晚期并经检测携带IDH1基因突变的胆管癌患者。截至2019年1月31日，共185名患者被随机分组接受口服Tibsovo或安慰剂治疗。2019CSCO大会公布中位PFS为3.8个月，6个月PFS率为38.5%，12个月PFS率为20.7%。据悉该药或许可以明年上市，成为胆管癌靶向第一药。

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