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肺癌免疫精准治疗布局:PDL1表达分层下的用药精髓

发表时间:2019-12-05 16:00:00

  肺癌是免疫药物研究最火热的癌种之一。对于无EGFR/ALK驱动基因突变的患者,PD1/PDL1无疑是NSCLC(非小细胞肺癌)最大的救星。当然,这种新型的免疫疗法使用非常有讲究,只在特定人群中可以发挥到最大作用。小编今天就以PDL1表达水平,来分析当今免疫时代下的精准用药布局:到底是PD1/PDL1单药使用即可?还是要联合化疗?如何联合?


  PDL1表达的人群划分


  2019/10/24


  无EGFR/ALK患者,根据PDL1表达,可以分为3类人群来拟定治疗策略:


  ①PDL1高表达(>50%或TC3);


  ②PDL1表达<50%(包括1-49%的PDL1阳性及PDL1<1%的人群);


  ③PDL1>1%(PDL1阳性)。


  注明:PDL1表达在1-49%的患者可以任意归纳在②或③。


  如上图所示,免疫药物在NSCLC的使用组合包括:PD1/PDL1单抗单药,PD1/PDL1联合化疗,PD1联合CTLA-4抑制剂(双免疫组合),甚至还有双免疫+化疗的用法。


  PDL1高表达人群治疗


  2019/10/24


  PDL1表达≥50%的人群在NSCLC中大约占了三分之一。这类患者首选免疫单药治疗。


  ①在Keynote024研究中,PD1单抗K药vs化疗一线治疗EGFR/ALK阴性PDL1高表达晚期NSCLC患者。结果显示,PD1单药显著优于化疗,中位OS(总生存期)为26.3vs14.2个月(P=0.001),两条生存曲线从一开始就开始明显分开,生存优势非常明显。


  在Keynote042研究中也得出了类似的结果,亚组分析中,PDL1高表达人群的OS获益显著。


  ②在PDL1单抗方面,研究结果也很相似。在IMpower110研究中,T药单药一线治疗PDL1表达TC3患者的OS优于化疗组(20.2vs13.1个月)。


  ③在MYSTIC研究中,I药一线治疗PDL1高表达患者,中位OS也是由于化疗组(18.3vs12.7个月)。


  综上4个研究,可以认为PD1/PDL1单药是PDL1高表达EGFR/ALK阴性NSCLC患者的一线治疗首选药物。不过,这当中还有值得探讨的问题。我们可以看到,在研究的前6个月,其实大部分情况下(除了KN024)都是化疗的生存曲线更佳(如下图),所以对于肿瘤进展迅速、症状特别明显的患者,PD1/PDL1单药是否能控制得住病情?有待商榷。PD1/PDL1联合的方案对于这类患者可能会更合适?


  不过考虑到免疫单药的不良反应更低,主要研究终点OS也显示出获益,目前国际NCCN指南还是将免疫单药作为了PDL1高表达人群的首选。


  其实,除了单药,对于PDL1高表达人群还有一种双免疫的治疗。这种O药+伊匹木单抗组合最大的优势是可以让8.8%的患者都达到完全缓解(CR),做到“治愈”。


  PDL1表达<50%人群;PDL1>1%人群


  2019/10/24


  这类人群(包括PDL1阴性和PDL1在1%-49%)可以选择免疫联合方案。虽然K药在keynote042研究中显示对于PDL1≥1%都能获益,但是其优势是仅仅依托于PDL1高表达人群,亚组分析显示在1%-49%人群中K药单药OS并未优于化疗。因此,除了PDL1高表达如上所说可以选择免疫单药外,其他人群都建议使用免疫联合方案。联合方案有四种:


  ①免疫+化疗;


  ②免疫+免疫;


  ③免疫+抗血管药+化疗;


  ④免疫±免疫+化疗。


  除了以上方案,近期国内还有国产PD1+安罗替尼的无化疗方案,前期数据亮眼(非III期试验,这里不细说)。


  1.免疫+化疗


  在Keynote189研究中,用K药+化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC,纳入患者对PDL1表达无要求。K+化疗在总人群中的OS优于化疗,中位OS为22vs10.7个月。在PDL1高、中表达和阴性人群中,PD1+化疗都展现了生存获益。


  在肺鳞癌中,Keynote409研究显示PD1+化疗同样优于化疗。


  2.免疫+免疫


  这是PD1单抗O药联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)的方案。在CheckMate227研究(第1部分)中,根据PDL1表达进行划分为1a(PDL1阳性)和1b(PDL1阴性)。1a中随机分为双免疫、O药单药或化疗组;1b分为双免疫、O药+化疗或化疗组。


  在PDL1阳性(≥1%)患者中,双免疫的中位OS优于化疗,为17.1vs14.9个月(P=0.007)。


  另外,在PDL1阴性患者中,O药+伊匹的OS同样优于化疗(17.2vs12.2个月)。


  双免疫组合确实强势,获益可全方位覆盖NSCLC人群。与PD1+化疗间接相比,双免疫拥有毒性更低(伊匹木单抗被减量,使用剂量为1mg/kg,q6w)的优势。


  3.免疫+抗血管药+化疗


  这是T药+贝伐单抗+化疗治疗非鳞NSCLC的方案。在IMpower150研究显示,这种方案的OS获益明显优于贝伐单抗+化疗(19.2vs14.7个月,P=0.0164)。


  4.免疫±免疫+化疗


  这也是最近公布的POSEIDON研究方案。该研究使用PDL1单抗I药±tremelimumab(CTLA4抑制剂)+化疗一线治疗晚期NSCLC。结果显示,相比单用化疗,“I”药+化疗带来具有临床意义的PFS延长,达到主要研究终点。相比单用化疗,“I”药+tremelimumab+化疗也带来了PFS的显著改善,达到关键此要终点。


  另外,O药+伊匹木单抗+化疗在最近的一项3期研究也取得了阳性结果,期待数据公布。


  最后,将PD1单药(KN042)、双免疫(CM227)和PD1+化疗(KN189)进行间接OS对比,结果如下。免疫+化疗及双免疫的OS获益似乎都优于PD1单药,这意味着免疫联合的时代正在来临。


  TMB作为疗效预测指标


  2019/10/24


  最后再来看看简单看看另一指标TMB。在KN042中,TMB≥175的患者用PD1单药展现出OS获益(21.9vs11.6个月),而TMB<175无获益。


  在MYSTIC研究中,bTMB≥20的患者用I药±treme也显示出OS获益。


  在CM227研究中,在PDL1阴性患者中,TMB可以作为疗效预测指标。


  虽然部分研究显示TMB确实是免疫预测指标,不过,目前对于TMB高低的阈值仍存在争论。


  单药力量有限,因此免疫联合方案是今后的治疗趋势,目前也有多种具有潜力的联合方案正处于临床研究阶段。我司也对接了各种NSCLC一线联合的试验,其中包括K药+乐伐替尼的“明星”组合,有意报名的患有可在文末扫码进群报名。入组和报名均免费。


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