华人科学家揭示关键蛋白，有望开发新型癌症免疫疗法

　　12月2日，来自德克萨斯大学安德森癌症中心的孙少聪课题组在 Nature Cell Biology 上发表文章称，他们发现一种参与病原微生物免疫应答的蛋白质——TANK结合激酶1(TBK1)能促进癌症的发展并抑制抗癌免疫应答 [1]。

　　图片来源：Nature Cell Biology [1]

　　TBK1是一种在先天免疫中起主要作用的免疫激酶，介导Ⅰ型干扰素的产生和抗病毒先天免疫。近来有研究表明，TBK1在免疫系统中具有额外的功能，包括调节免疫耐受和适应性免疫应答，此外，其在介导KRAS依赖性癌细胞的生存和增殖方面也具有作用 [2]。因此，孙少聪课题组研究了TBK1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。

　　他们首先发现，在一个由Kras突变驱动的小鼠自发发展肺癌模型中，敲除Tbk1可以显著降低肿瘤的数量和大小，并明显提高小鼠的存活率。

　　在KRAS突变驱动小鼠肺癌模型中，Tbk1敲除可显著减轻肿瘤负荷，提高小鼠生存率。(图片来源：Nature Cell Biology [1])

　　与此结果一致的是，人肺癌细胞株A549中的TBK1敲除可以在异种移植模型中促进细胞凋亡和抑制肿瘤生长。这些数据共同表明TBK1介导了肿瘤生成。

　　通过进一步研究，该课题组找到了背后的作用机制：TBK1与其特定的衔接蛋白TBKBP1形成生长因子信号传导轴。TBKBP1通过支架蛋白CARD10将TBK1招募到蛋白激酶C-θ(PKCθ)上，使得PKCθ在Ser 716磷酸化TBK1。这是生长因子而非先天免疫刺激激活TBK1的关键步骤，它不是诱导I型干扰素所必需的，却是介导mTORC1激活和肿瘤形成所必需的，这与生长因子信号在促进肿瘤生成中的重要作用是一致的。

　　接下来，为了评估靶向TBK1蛋白的治疗潜力，研究人员采用氨来呫诺(Amlexanox，FDA批准用于治疗口腔溃疡，该药物最近被鉴定为TBK1抑制剂)来治疗KrasLA2肺癌小鼠。

　　实验结果显示，注射氨来呫诺的小鼠肺部肿瘤的数量和大小都显著下降。

　　TBK1小分子抑制剂抑制肺部肿瘤的产生并促进抗肿瘤T细胞反应。(图片来源：Nature Cell Biology [1])

　　先前有研究表明KrasLA2肿瘤模型对免疫检查点抑制剂不敏感，当采用抗CTLA4抗体进行治疗时，结果与此一致，确实没有明显降低小鼠肿瘤负荷。不过，有趣的是，氨来呫诺与抗CTLA4抗体联用能显著降低KrasLA2小鼠的肿瘤负荷。这表明，在KrasLA2小鼠模型中，抑制TBK1能使肿瘤对抗CTLA4治疗敏感。

　　氨来呫诺与抗CTLA4抗体在诱导抗肿瘤反应方面具有协同效应，都增加了产生IFN-γ的CD4+效应T细胞的频率。值得注意的是，氨来呫诺比抗CTLA4抗体更能诱导CD8+效应T细胞产生IFN-γ和颗粒酶B。

　　总之，以上结果表明TBK1抑制剂氨来呫诺能抑制肿瘤生长，并促进抗肿瘤免疫。

　　孙少聪博士表示：“我们的研究提供了第一个证据证明，TBK1在癌细胞中起到介导免疫抑制的作用。”

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