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快速筛选12000多种化合物 病毒学先驱“跨界”开发抗癌新药

发表时间:2019-12-08 19:40:00

  

  癌症,在很多人的印象中曾经是无药可治的绝症,被称为众病之王。感谢生物医学的飞速发展,尤其是近几年靶向药物、免疫疗法、细胞疗法等新疗法百花齐放,很多癌症患者的生命长度和生活质量大大提升。

  最近,美国斯克利普斯研究所(Scripps Research)的一支研究团队在学术期刊Cell Reports上报道了他们新开发的一种化合物筛选方法,有助于快速开发潜在的抗癌新药。“我们希望开发更多的免疫疗法药物,并找到它们的最佳组合。”领导这项工作的Michael Oldstone教授说。

  Oldstone教授是世界知名的生物学家,不过他的研究领域并非癌症。事实上,过去四十年里他一直是病毒免疫领域的先驱,研究免疫系统如何应对入侵的病毒。

  在Oldstone教授研究的众多病毒中,有一种叫作淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(简称为LCMV)的致病微生物。他和同事们发现,LCMV中有一种特殊的变异体“克隆13”(LCMV CL13)可以抑制免疫反应,导致持续的慢性感染。具体来说,这种病毒变异体会抑制T细胞表面PD-1和IL-10受体,从而让专门清除病毒的T细胞“精疲力竭”。后来人们很快意识到,很多癌细胞正是采用了类似的伎俩逃脱免疫细胞的追杀。

  ▲Michael Oldstone教授是病毒学领域的先驱(图片来源:Scripps Research官网)

  这套新的筛选系统中,研究人员使用被LCMV CL13引发衰竭的T细胞来筛选化合物,检测T细胞是否有恢复活性的信号。研究人员介绍,由于特异性强和高度自动化,几天之内就可以测试上万种化合物,再通过小鼠实验验证效果。

  Oldstone教授介绍说:“这种新的筛选方法不仅可以用来鉴定复原T细胞功能的化合物,还可以快速对T细胞展开分析确定化合物是否对它们起效,这是它特别有用的地方。”

  ▲本研究的示意图(图片来源:参考资料[1])

  为验证这套筛选系统的潜力,研究人员利用了老药新用化合物库,其中收集了12000多种已上市或已通过潜在药物测试的化合物。新的筛选方法让研究人员迅速从中确定了19种先导化合物,以合适的剂量可以有效恢复T细胞的活性。

  举例来说, 在这19种化合物中,有一种来源于大戟属植物的化合物巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate),其凝胶制剂已被批准用于治疗一种癌前皮肤病。研究人员利用筛选系统的元件来研究重新活化的T细胞,确认了这种化合物恢复T细胞功能的分子信号通路。

  利用新开发的筛选系统,科学家们希望找到药理活性比现有抗体免疫疗法更好的活性小分子,以及可以与现有免疫疗法相结合并增强其效果的药物。

  根据研究机构公布的新闻,这项研究的共同第一作者Brett Marro博士和Jaroslav Zak博士已经又向前迈出了一步,开始在患者中评估其中一种潜在药物化合物与抗PD-L1抗体联合用药的效果。

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