快速筛选12000多种化合物 病毒学先驱“跨界”开发抗癌新药

　　癌症，在很多人的印象中曾经是无药可治的绝症，被称为众病之王。感谢生物医学的飞速发展，尤其是近几年靶向药物、免疫疗法、细胞疗法等新疗法百花齐放，很多癌症患者的生命长度和生活质量大大提升。

　　最近，美国斯克利普斯研究所(Scripps Research)的一支研究团队在学术期刊Cell Reports上报道了他们新开发的一种化合物筛选方法，有助于快速开发潜在的抗癌新药。“我们希望开发更多的免疫疗法药物，并找到它们的最佳组合。”领导这项工作的Michael Oldstone教授说。

　　Oldstone教授是世界知名的生物学家，不过他的研究领域并非癌症。事实上，过去四十年里他一直是病毒免疫领域的先驱，研究免疫系统如何应对入侵的病毒。

　　在Oldstone教授研究的众多病毒中，有一种叫作淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(简称为LCMV)的致病微生物。他和同事们发现，LCMV中有一种特殊的变异体“克隆13”(LCMV CL13)可以抑制免疫反应，导致持续的慢性感染。具体来说，这种病毒变异体会抑制T细胞表面PD-1和IL-10受体，从而让专门清除病毒的T细胞“精疲力竭”。后来人们很快意识到，很多癌细胞正是采用了类似的伎俩逃脱免疫细胞的追杀。

　　▲Michael Oldstone教授是病毒学领域的先驱(图片来源：Scripps Research官网)

　　这套新的筛选系统中，研究人员使用被LCMV CL13引发衰竭的T细胞来筛选化合物，检测T细胞是否有恢复活性的信号。研究人员介绍，由于特异性强和高度自动化，几天之内就可以测试上万种化合物，再通过小鼠实验验证效果。

　　Oldstone教授介绍说：“这种新的筛选方法不仅可以用来鉴定复原T细胞功能的化合物，还可以快速对T细胞展开分析确定化合物是否对它们起效，这是它特别有用的地方。”

　　▲本研究的示意图(图片来源：参考资料[1])

　　为验证这套筛选系统的潜力，研究人员利用了老药新用化合物库，其中收集了12000多种已上市或已通过潜在药物测试的化合物。新的筛选方法让研究人员迅速从中确定了19种先导化合物，以合适的剂量可以有效恢复T细胞的活性。

　　举例来说， 在这19种化合物中，有一种来源于大戟属植物的化合物巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)，其凝胶制剂已被批准用于治疗一种癌前皮肤病。研究人员利用筛选系统的元件来研究重新活化的T细胞，确认了这种化合物恢复T细胞功能的分子信号通路。

　　利用新开发的筛选系统，科学家们希望找到药理活性比现有抗体免疫疗法更好的活性小分子，以及可以与现有免疫疗法相结合并增强其效果的药物。

　　根据研究机构公布的新闻，这项研究的共同第一作者Brett Marro博士和Jaroslav Zak博士已经又向前迈出了一步，开始在患者中评估其中一种潜在药物化合物与抗PD-L1抗体联合用药的效果。

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