重磅！首个PD-L1单抗“I”药在国内上市，中国肺癌迎来抗癌好药！
发表时间：2019-12-10 16:50:00
大好消息！历经多年，中国肿瘤患者正式迎来了第一款PD-L1单抗。
12月9日，国家药监局官网显示阿斯利康PD-L1单抗IMFINZI（Durvalumab,度伐利尤单抗注射液，商品名：英飞凡，简称“I”药）的上市申请（JXSS1800040/41）获得批准。本次国内获批的适应症为用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
本次获批最大的意义在于：
①首次为中国III期NSCLC患者带来免疫治疗的“治愈”新希望，将既往同步放化疗的方案再提升至另一档次，引领这些肺癌患者走向长生存之路。
②PD-L1单抗主宰着免疫治疗的另半片江山。虽然国内已有过个PD-1单抗上市，不过两者药物之间存在着作用机制上的差异。PD-L1单抗只定向阻断PDL1-PD1结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免间质性肺炎等副作用的发生，这意味着“I”药较PD-1单抗有着更低毒的特点。
③“I”药在肺癌（包括NSCLC各线及小细胞肺癌SCLC）有多项振奋人心的成绩，在其他癌种也有亮眼的表现。
因此，“I”药的获批对于国内肿瘤患者（尤其是肺癌）来说是个重大的突破。
全方位覆盖肺癌！
“I”药为肺癌带来众多新突破
2019/10/24
目前，“I”药的临床研究及数据已经遍布NSCLC和SCLC的各线治疗，适应症非常广泛，汇总成下表。
注：PFS无进展生存期，ORR客观缓解率，OS总生存期
1.为III期肺癌带来生存新高度，缔造免疫新用法
这次获批适应症也是基于PACIFIC研究结果，该III期国际随机双盲研究不仅为III期不可手术NSCLC患者提供了新的治疗方案，还给这些患者带来“治愈”的希望。要知道，约三分之一的NSCLC患者在发现时处于局晚期阶段，其中又有部分（IIA-N2、IIIB和IIIC）人群与手术无缘，生存预后大受影响。对此，PACIFIC研究成功开天辟地，在这些不可手术切除患者接受了标准方案同步放化疗后，用“I”药进行巩固治疗可得到PFS及OS获益。
研究结果显示，相比于安慰剂，接受“I”药的患者中位PFS延长了接近一年（17.2vs5.6个月），翻了2倍以上！在生存时间方面，“I”药组患者的3年OS率达到57%，而安慰剂只有43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用“I”药成功活过了3年。此外，“I”药也提高了ORR（28.4%vs16%）及延长了发生死亡或远处转移的时间（28.3vs16.2个月）。
在真实治疗案例中，“I”药为III期不可手术患者带来了治愈。
男性患者，III期鳞状NSCLC，无法手术，故用同步放化疗治疗4周后，用“I”药巩固治疗，5个月后出现完全缓解CR，肿瘤彻底消失。
2.创造小细胞肺癌最长生存方案，“I”药+化疗一线OS达13个月
CASPIAN研究纳入了795例未经治的广泛期SCLC患者，随机分为双免疫（“I”药+tremelimumab）+EP（依托泊苷+铂类），“I”药+EP及EP组三组。
结果显示，“I”药+EP化疗组，相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月（HR=0.73，P=0.0047）。“I”药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9%vs24.7%，“I”药增加了近10%。
1年PFS率相比，“I”药+化疗组就比化疗组翻了两倍不止（17.5%vs4.7%），这也印证了“I”药疗效具有更持久的特点。另外，两组的ORR分别为67.9%vs57.6%，1年后“I”药+EP组仍有22.7%患者持续缓解（EP组只有6.3%）。
目前，FDA已经授予“I”药+化疗治疗广泛期SCLC的优先审评资格，该方案有望尽快获批。同时，最新的小细胞肺癌NCCN指南也将“I”药+化疗作为一线治疗的优选推荐。
3.双免疫+化疗成功突破晚期NSCLC一线
POSEIDON三期研究达到了PFS主要研究终点，为肺癌一线提供出新型治疗方案：PD-L1单抗“I”药±tremelimumab+化疗。POSEIDON主要研究结果如下。具体数据在近期的全球肿瘤会议上公布。
相比单用化疗，“I”药+化疗带来具有临床意义的PFS延长，达到主要研究终点。
相比单用化疗，“I”药+tremelimumab+化疗也带来了PFS的显著改善，达到关键次要终点。
“I”药+tremelimumab+化疗的安全性与“I”药+化疗相似，患者中断治疗的比例并没有升高。
无论是“I”药+化疗，或是双免疫+化疗，疗效都优于NSCLC传统标准一线化疗。
4.后线治疗晚期NSCLC，PDL1阳性患者疗效高
Study1108研究纳入了晚期NSCLC患者，使用“I”药单药10mg/kg（2周1次）治疗。结果显示，对于PD-L1阳性患者，总体ORR为25%，一线ORR为29%，二线ORR为26%，三线及以上ORR为22%。
在ATLANTIC试验中，Durvalumab作为晚期非小细胞肺癌的三线或更晚治疗方案，研究分为三队列：①EGFR/ALK阳性，PDL1≥25%；②EGFR/ALK阴性，PDL1表达不限；③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。结果显示，队列二的ORR16.4%，队列三ORR可以高达30.9%。在EGFR/ALK+的患者群中，PDL1阳性的患者在后线治疗也有12.2%的有效率。为EGFR耐药免疫使用增添一抹亮色。
获得FDA批准用于尿路上皮癌后线治疗，OS称霸现有免疫药物，后线ORR达27.6%
2019/10/24
早在2017年5月，FDA就已经批准“I”药用于治疗既往含铂化疗进展的晚期尿路上皮癌患者。该获批也是基于Study1108研究。试验中，Durvalumab治疗既往含铂治疗失败晚期尿路上皮癌患者，整体ORR为17%，PDL1高表达（≥25%）患者的有效率高达27.6%，是所有免疫药物中数据最高（间接对比），中位OS为18.2个月，也是五大PD1/PDL1中间接对比下最长的。
“I”药+奥拉帕利横扫数大难治癌种
2019/10/24
奥拉帕利是阿斯利康研发的PARP抑制剂，目前已经在国内上市，主要用于卵巢癌。“I”药+奥拉帕利的组合在MEDIOLA研究中也得到了多癌种的疗效证实。
1.治疗gBRCA突变晚期乳腺癌有效率达63.3%！
在MEDIOLA二期研究的乳腺癌队列中，纳入的患者既往允许接受过铂类，但不能接受过PARP抑制剂或PD1/PDL1单抗的gBRCA突变的晚期卵巢癌患者，用奥拉帕利+“I”药治疗。
结果显示，有30例患者可进行疗效评估，12周的DCR（疾病控制率）为80%，比预期的目标更好（75%）。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月，初治患者为9.9个月，既往接受过1线治疗为11.7个月，既往2线治疗患者为6.5个月。
总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。
总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月。
2.治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率可达71.9%！
MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合“I”药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。
该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。
结果显示，共32例患者可评估疗效，28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。
3.治疗去势抵抗型前列腺癌有奇效
雄激素剥夺治疗（ADT）是治疗转移性前列腺癌的基石，但几乎所有的前列腺癌患者最终都会耐药，转为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），是治疗的难点和重点。对于CRPC的治疗，Durvalumab联合奥拉帕尼展开了一项I/II期试验，纳入了17例既往用过恩杂鲁胺和（或）阿比特龙的转移性CRPC患者，无视DDR突变情况。患者接受“I”药+奥拉帕利治疗。
影像学下，中位PFS为16.1个月，12个月的PFS率51.5%。53%（9例）患者出现影像下肿瘤缩小或（和）PSA前列腺特异性抗原反应。
“I”药+Tremelimumab打造双免疫组合！“无须化疗”方案进击各大肿瘤
2019/10/24
1.治疗三阴乳腺癌的ORR为47%
一项单臂分析了18例转移性乳腺癌患者接受“I”药+tremelimumab治疗，其中11例为ER（雌激素受体）阳性，7例为三阴性乳腺癌（TNBC）。总体ORR为17%，其中ER+的ORR为0%，三阴乳腺的ORR为47%，其中4例患者疗效持续超过10个月。
三阴乳腺癌的中位PFS未达到，而ER+的中位PFS为2.2个月（P=0.002）。两组中位OS未达到。治疗过程无4-5级不良反应发生，安全性良好。
2.治疗前列腺癌，ORR高达50%
在一项2期研究中，有效率为16%，PD-L1阳性患者的有效率可达到38%，TMB≥11mtsMB的患者有效率为50%。
3.三线及以上治疗晚期结直肠癌患者，TMB高的人群获益更为明显
相比对照组安慰剂组，OS有延长，6.6vs4.1个月，P值有统计学意义。其中，TMB高的MSS患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5vs3.0个月（P=0.004）。
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