HER2特异性TKI达到3期临床终点 用于治疗携带脑转移瘤乳腺癌

　　今日，Seattle Genetics公司宣布，其HER特异性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂tucatinib，在治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的关键性3期试验HER2CLIMB中，达到试验的主要和关键性次要终点。Seattle Genetics公司计划于2020年第一季度向美国FDA递交新药申请(NDA)。

　　HER2是一种属于人表皮生长因子受体家族的蛋白，它在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介导细胞生长，分化和存活，能促进癌细胞的侵袭性扩散。大约有15%至20%的乳腺癌是HER2阳性。与HER2阴性癌症相比，HER2阳性肿瘤更具攻击性，并与较短的生存时间，较差的总体存活率，更高的复发风险以及中枢神经系统疾病(脑转移)有关。大约30%至50%的HER2阳性乳腺癌患者会随着时间的推移发生脑转移。虽然目前已有的靶向治疗药物改善了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进展和生存率，但患者仍然需要能够针对转移性疾病(包括脑转移)，并且可以长期耐受的新疗法。

　　Tucatinib是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有高选择性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。以往的研究显示，不论是作为单一疗法还是与化疗和其他HER2靶向药物联合使用，tucatinib都显示出了抗癌活性。此前，美国FDA已授予tucatinib孤儿药资格，用于治疗携带脑转移瘤的乳腺癌患者。

　　共有612名患者参与了该项名为HER2CLIMB的3期临床试验。该试验是一项随机，双盲，含活性对照组的关键性临床研究，旨在比较tucatinib联合标准治疗药物曲妥珠单抗(trastuzumab)和卡培他滨(capecitabine)，与曲妥珠单抗和卡培他滨联用相比，在治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效与安全性。参与该试验的患者已接受过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗(pertuzumab)和ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)的治疗，并有47%携带脑转移瘤的患者。

　　▲加入tucatinib的三联组合疗法显著提高患者的PFS(图片来源：参考资料[2])

　　试验结果显示，加入tucatinib的三联组合疗法显著提高患者的无进展生存期(PFS)，与活性对照组相比，将患者的疾病进展或死亡风险降低46%，达到试验的主要终点。治疗组中33%的患者的无进展生存期(PFS)达到一年，而活性对照组中只有12%的患者达到这一水平。患者的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月。

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