新一代非共价BTK抑制剂!礼来LOXO-305在共价BTK耐药B细胞恶性肿瘤中展现强劲疗效!

　　美国制药巨头礼来(Eli Lilly)近日在美国血液学会(ASH)年会上公布了靶向抗癌药LOXO-305全球性I/II期BRUIN剂量递增研究的中期数据。LOXO-305是一种研究性、高度选择性、非公价、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。数据显示，在所研究的所有剂量下，LOXO-305在已接受各种既往疗法并表现出不同获得性耐药分子机制的B细胞白血病和淋巴瘤患者中产生了客观缓解，包括BTK耐药、BTK不耐受、BCL2耐药的慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

　　ASH年会上公布的数据是基于截至2019年9月27日接受治疗的患者，并于2019年11月5日进行随访。共有28名患者被纳入5个剂量递增队列：每天一次25毫克(n=5)、每天一次50毫克(n=6)、每天一次100毫克(n=9)、每天一次150毫克(n=5)、每天一次200毫克(n=3)。其中，CLL 16例，MCL 8例，Waldenstrom巨球蛋白血症2例，弥漫性大B细胞淋巴瘤1例，边缘区淋巴瘤1例。CLL患者既往接受系统治疗方案的中位数为四种，75%的患者接受了至少一种BTK抑制剂。MCL患者既往接受系统治疗方案的中位数为三种，88%的患者接受过至少一种BTK抑制剂。

　　剂量递增阶段的药代动力学分析表明，随着剂量的增加，LOXO-305暴露呈剂量依赖性和线性增加。从每天一次50毫克的剂量开始，基于细胞潜能的估计，LOXO-305对野生型和C481S突变BTK的靶向覆盖率大于IC90。

　　ASH年会上公布的疗效数据基于研究调查员的缓解评估，在所有剂量水平下均观察到缓解：(1)16例CLL患者中，13例符合缓解评估的患者中有10例应答者(8例部分缓解、2例持续淋巴细胞增多的部分缓解)，总缓解率(ORR)为77%。所有CLL患者都显示肿瘤体积缩小，并随时间推移缓解加深。在对先前BTK疗法产生获得性耐药(存在或不存在C481S突变)的患者、对先前BTK疗法不耐受的患者、对先前BCL2疗法产生获得性耐药(1例已知BCL G101V突变)的患者中，均观察到治疗缓解。正如预期的那样，LOXO-305治疗会引起急性淋巴细胞增多，随时间推移，这种症状会逐渐消失，这是一种与有效抑制BTK相关的良好的药效学反应。在三例上不符合缓解评估的CLL患者中(其中一例存在BTK C481S突变)，三例患者都在第一周期早期出现淋巴细胞增多。所有CLL应答者均保持缓解，所有CLL患者仍在研究中。

　　8例MCL患者中：6例符合缓解评估的患者中有3例应答者(1例完全缓解，2例部分缓解)，ORR为50%。2例应答者接受先前BTK疗法后病情已发生进展(但没有C481x突变的记录)。所有应答MCL患者仍处于缓解和研究中。3例MCL患者在第1周期因进行性疾病停止治疗。

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