Nature子刊 | 神奇金属薄膜 送CAR-T细胞直达实体瘤

　　自2017年两款CAR-T疗法获批用于血液肿瘤至今，CAR-T疗法对实体瘤的治疗仍束手无策。这主要是因为实体肿瘤(包括乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等)有多种策略来躲避和对抗癌细胞杀伤免疫细胞，经静脉注射的CAR-T细胞既不能进入肿瘤，也难以在肿瘤病灶形成的不利微环境中生存。

　　那么，如果让CAR-T细胞直接“空降”至肿瘤周围呢?

　　12月9日，Fred Hutchinson 癌症研究中心的科学家在 Nature Biomedical Engineering 杂志上发表的研究成果首次表明，在卵巢癌小鼠临床前模型中，一块装载抗癌免疫细胞的金属薄膜不仅能让肿瘤组织中的CAR-T细胞密度与传统静脉注射相比增加232倍，还可以让70%小鼠肿瘤完全消失[1]。

　　图片来源：Nature Biomedical Engineering [1]

　　领导该研究的 Matthias T. Stephan 博士表示：“抗肿瘤细胞疗法在治疗血癌方面取得了巨大成功，但在实体肿瘤方面效果不佳。我们的发现向细胞疗法有效对抗实体瘤迈出了重要一步。除了尽量减少患者的副作用外，我们的最终目标是使T细胞疗法更快、更便宜、更容易为患者提供治疗。”

　　为了实现这一目标，Stephan团队研究了“空降”CAR-T细胞的方法。事实上，关于这一想法，已有其他研究团队尝试过，例如将CAR-T细胞植入水凝胶、纤维蛋白基质、细胞外基质成分或电纺聚合物制成的支架中，然后直接植入肿瘤周围，然而这些方法都不成功[2?5]。

　　Stephan团队则选择了一种用于修复骨折、矫正牙齿和防止动脉阻塞的金属——镍钛制成的薄膜，这种几近半透明的金属薄膜由Monarch Biosciences公司制作，可以安全地植入人体内，其厚度为10微米，大约比人的头发细7倍。

　　在显微镜下观察，该膜有极小的空间，可以被设计成不同的图案结构。Stephan和他的同事们表示：“我们需要找到一种适合T细胞的薄膜图案结构。这种图案结构空间需要足够小，保证细胞不会落入缝隙之间，但也不要太小，这样会使T细胞感到太拥挤而无法移动。”

　　经过筛选，他们发现一个类似迷宫自上而下视图的直线图案结构最适合装载T细胞。研究人员在这种薄膜中植入了被编辑靶向卵巢癌细胞标志物ROR1的CAR-T细胞，将这些细胞置于膜的两侧，它们就会被吸收到材料中。“这就像两边都涂上果酱的面包片。金属膜就是面包，我们把CAR-T细胞放在面包的两边，然后它们浸透到面包中间。”Stephan解释道。

　　图片来源：Nature Biomedical Engineering [1]

　　考虑到实验的目标不仅是提供抗肿瘤T细胞，而且还要在植入部位触发它们的快速扩增，研究人员在金属薄膜上覆上了纤维蛋白涂层，并添加了T细胞扩增激活剂：CD3、CD28和CD137。

　　Stephan说：“这不仅仅是一个被动的递送装置，还是一个释放平台，可以触发CAR-T细胞的扩增，从而克服肿瘤对免疫细胞的防御。”

　　准备好“武器”后，研究人员在不可切除卵巢癌小鼠模型上进行测试。将载有CAR-T细胞的镍钛薄膜植入肿瘤，薄膜很容易处理并定位在肿瘤病灶上。一旦定位，植入物促进嵌入的抗癌淋巴细胞快速扩增，使得肿瘤组织中CAR-T细胞密度比传统的静脉注射T细胞高232倍。

　　此外，70%接受治疗小鼠的肿瘤被完全清除，平均存活时间达80天，比未治疗对照组提高2.7倍。实验过程中，这种金属薄膜安全可靠，周围的组织或器官也没有出现坏死。

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