阿斯利康、默沙东联合宣布 PARP抑制剂奥拉帕利有望年底获批

　　今日，阿斯利康(AstraZeneca)和默沙东(MSD)联合宣布，美国FDA肿瘤学药物咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee, ODAC)以7:5的投票结果，支持双方联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib，英文商品名Lynparza)作为一线维持疗法，治疗转移性胰腺癌患者。这些患者携带生殖系BRCA基因突变，并且在接受铂基化疗之后疾病没有出现进展。今年8月，FDA已经接受奥拉帕利的补充新药申请(sNDA)并授予其优先审评资格，将在今年年底之前对这一申请作出回复。

　　胰腺癌被称为“癌症之王”，是最为致命的癌症种类之一，患者5年生存率小于7%，而且80%的患者在被确诊时癌症已经发生转移。

　　奥拉帕利是首个获批的PARP抑制剂，也是第一个针对DNA损伤修复(DDR)途径缺陷(如BRCA基因突变)的靶向疗法。作为细胞中的两种重要DNA修复蛋白，PARP主要修复DNA的单链损伤，而BRCA则主要修复DNA的双链损伤。在携带BRCA1或BRCA2突变的癌症患者中，由于BRCA蛋白的失活，DNA损伤修复变得非常依赖于PARP。倘若PARP活性进一步受到抑制，那么肿瘤细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，最终导致它们的死亡。PARP抑制剂不仅可以在携带BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌患者身上获得显著疗效，还曾经在携带BRCA突变的前列腺癌患者身上也获得显著疗效。

　　在中国，奥拉帕利近日成为目前唯一获批用于卵巢癌一线维持治疗的PARP抑制剂。它也被成功纳入2019年国家医保目录乙类药品范围，用于铂敏感复发型卵巢癌的维持治疗，无论是否携带BRCA基因突变。

　　今年7月发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验POLO结果表明，与安慰剂组相比，奥拉帕利作为一线维持疗法，能够将患者的无进展生存期(PFS)从3.8个月提高到7.4个月(HR: 0.53, 95% CI, 0.35-0.82, p=0.004)。不过对总生存期(OS)的中期分析表明，奥拉帕利组的中位OS为18.9个月，与安慰剂组相比(18.1个月)，没有统计显著区别。这些转移性胰腺癌患者都携带生殖系BRCA1或BRCA2基因突变，并且在一线铂基化疗之后疾病没有进展。

　　▲奥拉帕利在3期临床试验POLO中的无进展生存数据(图片来源：参考资料[2])

　　阿斯利康肿瘤学研发执行副总裁José Baselga博士表示：“ODAC对Lynparza的推荐令人鼓舞。它可能为携带生殖系BRCA基因突变的转移性胰腺癌患者带来一款靶向生物标志物的个体化药物。在过去几十年里，这些患者因为疾病的侵袭性和研发进展有限，预后十分不良。我们期待与FDA合作，完成对这一申请的审评。”

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