年度总结：2019年改变肿瘤治疗布局的十大方案

　　2019年即将接近尾声，今年，抗癌新方案研发激进，多个新药和新组合逐一打破了传统标准治疗的疗效瓶颈，为肿瘤患者撰写新的治疗格局。步入2020之前，小编给大家回顾总结2019年十大肿瘤医学的重点新方案。

　　一、AMG510攻破难治靶点KRAS

　　多项方案紧随其后

　　2019/10/24

　　1.AMG510肺癌有效率54%，闪亮登场国际三大会议舞台

　　KRAS突变存在于多种肿瘤中，在胰腺癌占了90%、肺癌占了10-15%（主要为非小细胞肺癌）、结直肠癌占了30%-40%。多年来成堆靶向药的研发都遭到了失败，有着“不可成药”靶点之称。历经千辛，终于在今年迎来了首个靶向药AMG510。今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上，安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据。该研究评估了AMG510在先前治疗过的KRASG12C突变的实体瘤患者（包括结直肠癌，阑尾癌和非小细胞肺癌NSCLC患者）中的疗效。NSCLC患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960mgAMG510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在结直肠癌患者的DCR达到79%。

　　AMG510单药取得大成功后，继续开展了分别联合SHP2和PD1的临床研究，以打造更高效的组合。

　　2.MRTX849随后登场，肺癌控制率100%

　　MRTX849（KRASG12C不可逆抑制剂）一期临床研究结果显示（6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌），NSCLC患者的ORR为50%，DCR为100%，治疗持续时间6.7-38.6周，其中5例仍在组内。结直肠癌患者中，ORR为25%，DCR为75%，治疗持续时间9.9-30.1周，其中2例仍在组内。2例阑尾癌患者都达到了SD，治疗持续时间10.7-20.7周，2例仍在组内。

　　另外，FAK抑制剂Defactinib也在LungCancer杂志上公布了2期研究结果，主要研究终点12周的PFS率为31%。其他在研KRAS药物还有SOS1抑制剂等等，KRAS靶点攻坚指日可待。

　　二、EGFR迎来30年首个生存突破：

　　奥希替尼一线生存时间达到38.6个月

　　2019/10/24

　　EGFR是NSCLC患者最常见的突变。早在2005年就有EGFR-TKI（靶向药）上市，虽然可以带来PFS（无进展生存期）延长，但是与数十年前的化疗相比却未能延长生存。同样，随后上市的其他1/2代靶向药也未能带来OS（总生存期）获益，这也是一大硬伤！

　　所幸，数年前3代TKI奥希替尼强力出击，先从1/2代耐药后T790M突变的后线治疗“起家”（奥希替尼vs化疗的PFS：10.1vs4.4个月），2015年11月及2017年3月分别在美国和中国获批二线治疗T790M的适应症。紧接着，奥希替尼再以顽强的实力进击EGFR一线治疗，于2017年ESMO公布了奥希替尼一线治疗PFS明显优于1代TKI的FLAURA研究结果（18.9vs10.2个月），轰动全球！并于1年多前在美国获批用于EGFR一线治疗。今年ESMO大会上，FLAURA研究公布最终OS结果，奥希替尼显著改善OS，对照组和奥希替尼组的中位OS分别为31.8个月和38.6个月，OS改善具有显著统计学意义及临床意义（HR=0.799，P=0.0462），打破了EGFR30年来的生存限制魔咒，更是印证了“好药先用”的理念，否定了“1代耐药后才序贯3代”的排兵布阵。

　　同时在今年的8月31日，国内也获批了奥希替尼的一线治疗适应症。EGFR在今年可谓迎来了重大突破。

　　三、小细胞肺癌迎来时隔30年的生存突破

　　PDL1+化疗一线OS达13个月！

　　2019/10/24

　　小细胞肺癌是肺癌中难治的一型。由于缺乏可针对的靶点，在既往的30年中，除了化疗外，并未能取得治疗突破。今年，两项PDL1单抗+化疗的强势方案进击，打破了这种局面，在一线治疗中分别超越了传统化疗的OS，创下历史新高。

　　1.I药（英飞凡，Durvalumab）+化疗

　　CASPIAN研究为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，随机分为三组进行治疗：双免疫+化疗组（I药+tremelimumab+依托泊苷+铂类），PD-L1单抗+化疗组（I药+依托泊苷+铂类），以及化疗组（依托泊苷+铂类）。结果显示，相比于单纯化疗组，I药+EP化疗组一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9%vs24.7%，I药增加了近10%。

　　2.T药（阿特珠单抗，Atezolizumab）+化疗

　　IMpower133研究对比了T药联合依托泊苷+卡铂，与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。结果显示，T药组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月（12.3mvs10.3m），P=0.007。在1年OS率方面，atezolizumab组51.7%，安慰剂组38.2%。T药组的中位PFS较安慰剂组延长了0.9月（5.2mvs4.3m），P=0.02。阿特珠单抗组的6个月PFS率较安慰剂组更高(30.9%vs.22.4%)，12个月PFS率(12.6%vs.5.4%)更是增加了一倍以上。

　　目前，I药+化疗已经获得FDA授予“突破性疗法”认定，T药+化疗也已经获得FDA批准。两种方案在最新的小细胞NCCN指南上都被推荐为一线治疗的首选方案。

　　四、10余年来首次打败索拉非尼

　　阿特珠单抗+贝伐单抗缔造肝癌一线最强方案

　　2019/10/24

　　IMbrave150三期临床试验取得双终点阳性，终于打破了晚期肝癌一线治疗的僵局。该试验纳入了501名未接受过系统治疗的不可切除的肝癌患者，患者按照2∶1的比例随机分组。其中试验组是T药（阿特珠单抗）联合贝伐珠单抗，对照组为索拉非尼组。

　　主要研究终点：

　　OS：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗组中位OS尚未达到，索拉非尼组中位OS为13.2个月（10.4，NE），与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%（HR=0.58，P=0.0006）。

　　PFS：联合治疗组中位PFS为6.8个月，索拉非尼组中位FPS为4.3个月，联合组将疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59，P<0.0001）。

　　阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌患者，其ORR达到27%，其中完全缓解（CR）达6%。

　　多年来，索拉非尼孤独求败，今年，T药+贝伐终于是争气拿下了一线治疗的地位。

　　五、PARP抑制剂奥拉帕利全线崛起

　　横跨四大癌种，缔造疗效新高方案

　　2019/10/24

　　奥拉帕利作为PARP抑制剂的领跑者，今年在多个癌种中都取得了突破。

　　1.奥拉帕利+贝伐单抗一线维持，相比贝伐单药维持，疗效又提高一层

　　PAOLA-1是一个随机双盲3期试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效（达到部分缓解/完全缓解）后，随机接受奥拉帕利+贝伐单抗vs贝伐单抗单药进行一线维持治疗。无论有无BRCA突变的患者都可以入组。研究者评估的结果显示，与贝伐单抗单药相比，奥拉帕利+贝伐单抗可将患者的中位PFS延长5.5个月（16.6vs22.1个月），（HR=0.59，P＜0.0001）。独立中心（BICR）评估的中位PFS与研究者评估的结果基本一致。目前OS未成熟。

　　2.奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率达71.9%

　　MEDIOLA研究是使用Olaparib+Durvalumab治疗多瘤种的basket研究。在针对卵巢癌患者的亚组研究中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。结果显示，32例患者的28周DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。

　　3.PROfound：奥拉帕利延长BRCA1/2或ATM基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌的PFS

　　PROfound研究是第一个生物标记物选择的前列腺癌前瞻性Ⅲ期临床研究。入组人群是经恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗耐药，拥有DNA同源重组修复（HRR）缺陷相关的基因突变（包括BRCA1/2、ATM、CDK12等）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。分为队列A和队列B：队列A的患者存在BRCA1/2、ATM突变，队列B的患者存在CDK12等其它HRR基因突变。

　　结果显示，主要研究终点——队列A中奥拉帕利组的中位rPFS（影像学无进展生存）较标准治疗组延长了一倍以上！为7.39vs3.55个月（P<0.0001），降低了66%的影像学进展和死亡风险（HR=0.34）。这意味着奥拉帕利为BRCA1/2或ATM突变患者带来了崭新的精准、高效方案。

　　4.POLO研究：奥拉帕利一线维持治疗gBRCA+胰腺癌，PFS翻倍！

　　III期POLO研究在154例接受一线铂类药物化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变（gBRCA+）转移性胰腺癌患者中评估了奥拉帕利300mg每日2次单药使用作为一线维持疗法的疗效。奥拉帕利相比安慰剂显著延长了患者的中位PFS（7.4vs3.8个月），使疾病进展和死亡风险降低了47%（HR0.53），而且1年无进展生存率显著高于安慰剂组（34%vs15%），2年无进展生存率显著高于安慰剂组（22%vs10%）。

　　此外，奥拉帕利+替莫唑胺在广泛期SCLC的后线治疗也有很不错的疗效，ORR达到41.7%。

　　六、首个PD-L1单抗I药在国内上市

　　III期肺癌迎来免疫治疗时代

　　2019/10/24

　　12月9日，国家药监局官网显示阿斯利康PD-L1单抗IMFINZI（Durvalumab,度伐利尤单抗注射液，商品名：英飞凡，简称“I”药）的上市申请（JXSS1800040/41）获得批准。适应症为用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　这次获批适应症也是基于PACIFIC研究结果，该III期国际随机双盲研究不仅为III期不可手术NSCLC患者提供了新的治疗方案，还给这些患者带来“治愈”的希望。要知道，约三分之一的NSCLC患者在发现时处于局晚期阶段，其中又有部分（IIA-N2、IIIB和IIIC）人群与手术无缘，对此PACIFIC研究成功开天辟地，为不可手术切除患者接受了标准方案同步放化疗后，用I药进行巩固治疗可得到PFS及OS获益。

　　研究结果显示，相比于安慰剂，接受I药的患者中位PFS延长了接近一年（17.2vs5.6个月），翻了2倍以上！在生存时间方面，I药组患者的3年OS率达到57%，而安慰剂只有43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年。此外，I药也提高了ORR（28.4%vs16%）及延长了发生死亡或远处转移的时间（28.3vs16.2个月）。

　　除了III期肺癌，I药在肺癌全线的布局也非常广泛，汇总成下表。

　　七、“无化疗”时代开启：

　　O药+伊匹双免疫组合在肺癌等四大肿瘤取得新突破

　　2019/10/24

　　PD1单抗O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）与CTLA4抑制剂伊匹木单抗的组合在今年非常火爆，分别在肺癌和肝癌中取得了亮眼的临床数据。

　　1.肺癌一线：CheckMate227双免疫组合取得生存延长

　　CheckMate227是一项III期随机对照临床研究，整体研究设计非常讲究。考虑到PD-L1水平对免疫疗效的影响。研究者对于PD-L1阳性（≥1%）的无EGFR/ALK基因突变人群进行了O药+伊匹及O药单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part1a组。而对于PD-L1阴性（＜1%）的人群，则设置了O药+伊匹双免疫联合治疗方案、化疗以及O药+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，设置为Part1b组。

　　该研究在PD-L1表达≥1%（1a部分）患者中达到了主要研究终点OS。O药+伊匹的中位OS明显优于化疗，为17.1vs14.9个月（P=0.007，HR=0.79）。双免疫联合治疗、PD-1单药及化疗的ORR为35.9%、27.5%和30.0%。O药+伊匹除了疗效优于化疗，更重要的是，有5.8%的患者使用双免疫联合治疗后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！

　　在1b部分（PD-L1＜1%），O药+伊匹的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2vs12.2个月，HR=0.62）。有效率方面，双免疫联合治疗的客观缓解率（ORR）比化疗提高了14.8%（37.9%vs23.1%）。

　　亚组分析发现，双免疫的OS获益无视PDL1表达及TMB高低，做到了全人群覆盖。

　　2.O+伊匹获得二线治疗肝癌亮眼

　　11月11日，FDA已经接受O药联合伊匹木单抗的补充生物制剂许可申请（sBLA），并授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受过索拉非尼进展的晚期肝癌患者。FDA同时授予该申请优先审查资格。

　　该申请也是基于CheckMate040的1/2期的研究结果，重点数据如下。

　　①ORR达31%，中位缓解持续时间(mDoR)为17.5个月

　　②最长中位总生存期mOS达22.8个月，30个月总生存率高达44%

　　③无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。

　　除了肺癌和肝癌，O+伊匹也已经获得了肾癌一线及黑色素瘤一线的FDA批准，双免疫近年可说是非常猛。

　　八、难治癌种靶向新突破：

　　乳腺癌PI3K、膀胱癌FGFR和NECTIN-4新药上市

　　2019/10/24

　　1.Erdafitinib：膀胱癌有了首个靶向药

　　4月12日，FDA批准杨森Balversa（erdafitinib）上市，治疗含铂疗法化疗后疾病进展的FGFR3或FGFR2突变的局部晚期或转移性膀胱癌。Balversa是一种口服泛FGFR抑制剂。FGFRs是一个受体酪氨酸激酶家族，在不同肿瘤中出现的基因突变可以导致它们被激活，从而促进肿瘤细胞的生存和增殖。另外，Balversa也是FDA批准的首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法。

　　该药治疗铂类化疗进展后的FGFR3突变或FGFR融合晚期尿路上皮癌患者的总体ORR可以达到32.2%（包括2.3%的完全缓解CR），中位DOR为5.4个月。对于FGFR3点突变的ORR甚至高达40.6%。

　　2.Alpelisib：为乳腺癌带来PI3K新靶点药物

　　5月24日，FDA批准诺华Piqray（alpelisib）上市，用于联合氟维司群治疗接受过内分泌疗法后疾病进展的HR+、HER2-的PI3K突变绝经后女性乳腺癌患者。这是首个获批治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。

　　批准alpelisib主要基于代号为SOLAR-1的随机、双盲、III期研究结果。572例PI3K突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者分别接受alpelisib+氟维司群或安慰剂+氟维司群的治疗。结果显示，alpelisib组的中位PFS优于安慰剂组（11.0vs5.7个月，P=0.0013）。Alpelisib组的ORR也提高了一倍以上，为35.7%vs16.2%。

　　3.尿路上皮癌ADC型新药获批：ORR高达44%，可挽救PD1/PDL1单抗治疗无效的患者！

　　12月19日，美国FDA批准SeattleGenetics公司和安斯泰来（Astellas）公司联合开发的靶向NECTIN-4的ADC药物Padcev（enfortumabvedotin-ejfv）上市，治疗晚期尿路上皮癌患者。

　　此次获批是基于II期EV-201研究结果。125例既往接受过PD-1/L1和铂类药物化疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了Enfortumabvedotin治疗，大多数患者在使用到第一周期就出现疗效应答，最终的总体ORR为44%，中位PFS为5.8个月，中位OS为11.7个月。三线以上治疗患者的有效率ORR依然可以达到41%（26/63），而对PD1-1/PD-L1无响应患者的ORR为41%（41/100）。该结果在今年的ASCO上公布。

　　九、肺癌一线迎来单药PD1治疗

　　2019/10/24

　　1.K药单药治疗PDL1阳性NSCLC，国内外获批

　　K药单药在中国一线治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的适用人群先后从PDL1≥50%扩展到PDL1≥1%。这主要是基于Keynote042研究结果。与化疗相比，K药治疗PDL1阳性患者可延长OS，中位OS为16.7vs12.1个月，在中国人群中的OS对比为20vs13.7个月。

　　2.T药一线治疗PDL1高表达NSCLC

　　IMpower110研究是一项随机，开放的III期临床研究，旨在评估与化疗（顺铂/卡铂和培美曲塞/吉西他滨）相比，阿特珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共入组EGFR/ALK阴性患者572名初治患。TC1/2/3或IC1/2/3：肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥1%。（备注：TC2/3或IC2/3=肿瘤细胞或者肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥5%，TC3=肿瘤细胞PD-L1表达≥50%，IC3=肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达≥10%，WT=野生型）

　　研究结果显示，与化疗相比，阿特珠单抗一线单药治疗晚期非小细胞肺癌：在PD-L1高表达（TC3/IC3-WT）的患者中，中位总生存期达20.2个月，相较化疗的13.1个月，延长患者总生存期7.1个月，降低患者死亡风险41%。

　　十、消化道难治肿瘤的靶向和免疫突破

　　2019/10/24

　　1.O药+瑞格非尼治疗MSS免疫不获益型结直肠癌/胃癌，取得疗效新高

　　1b期的REGONIVO研究纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，既往接受的中位治疗线数为3线，入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。

　　在难治性的MSS（微卫星稳定型）人群中，MSS结直肠癌患者的ORR为33%。所有胃癌患者均为MSS，ORR为44%。总体中位PFS为6.3月，结直肠癌的中位PFS为6.3月，胃癌的中位PFS为5.8月。

　　7月中旬，拜尔、BMS和小野制药宣布，O药+瑞格非尼治疗MSS型步入3期试验。

　　2.BRAF突变结直肠癌三靶向药联合方案强势进击

　　在2019ESMO-GI上，报道了一项III期BEACON研究的最新数据，采用西妥昔单抗+encorafenib（BRAF靶向药）±binimetinib（MEK抑制剂），与传统二线或三线化疗相比的疗效与安全性。结果显示，接受三药治疗的患者中位OS较对照组显著延长（9.0个月vs5.4个月，P<0.001），延长了将近一倍时间；接受两药组患者的中位OS为8.4个月，与对照组相比，也降低了40%的疾病死亡风险。三药组及两药组的ORR分别为26%、20%，远远高于对照组的2%。目前该方案已被写进NCCN指南中。并且，在近月，西妥昔单抗+encorafenib也获得FDA授予优先审评资格。

　　3.K药获批食管癌二线及以上治疗

　　7月31日，默沙东宣布K药再次斩获新适应症，FDA批准其单药治疗既往接受过至少一线系统治疗的PD-L1表达阳性（CPS≥10）的晚期食管鳞状细胞癌患者。该适应症的获批基于III期的KEYNOTE-181和II期的KEYNOTE-180的试验结果。Keynote181中，K药治疗PDL1阳性食管鳞癌达到了主要研究终点OS（K药10.3个月vs化疗6.7个月）；keynote180中K药的ORR为20%，DOR范围为4.2-25.1个月。

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