FDA的年末惊喜: 奥拉帕利再获青睐, 开创“癌中之王”胰腺癌靶向治疗里程碑

　　奥拉帕利是第一个基于分子分型的胰腺癌靶向药物；

　　使用奥拉帕利的胰腺癌患者，33.7%的病人一年无进展，22.1%的病人二年无进展；

　　NCCN指南推荐所有胰腺癌患者进行BRCA基因检测。

　　今天，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。

　　这是胰腺癌领域的一个里程碑事件！因为至今为止，被称为“癌中之王”的胰腺癌没有一个很好的靶向药物，而这一僵局终于被打破了。

　　这也是“异病同治”的一个里程碑的事件！因为这是奥拉帕利以BRCA基因突变为基础，斩获的第三个适应症，涵盖了乳腺癌、卵巢癌与此次的胰腺癌，今后可能会覆盖更多的BRCA突变的癌种。

　　1、获批依据

　　此次获批主要依据代号为“POLO”的全球3期对照临床试验，结果早在半年前的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上已经公布，并且也发表在于《新英格兰医学杂志上》。

　　POLO临床研究中，奥拉帕利被用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。154例患者入组，按照3:2分组（92例vs62例），给予奥拉帕利或安慰剂治疗，直到疾病进展。

　　结果非常惊艳，奥拉帕利将患者的中位无进展生存期几乎延长了一倍，从对照组的3.8个月，提升到了7.4个月，使疾病进展风险降低了47%。

　　另外，奥拉帕利组的1和2年无进展生存率显著高于安慰剂组，分别为33.7%vs14.5%与22.1%vs9.6%，说明使用奥拉帕利的患者能有更高的可能性实现“带瘤”或“无瘤”生存，其意义非凡。

　　在客观缓解率（ORR）方面:奥拉帕利组为23.1％，而安慰剂组仅为11.5％。

　　在平均反应持续时间（DOR）方面：奥拉帕利组为24.9个月，直接突破两年，而安慰剂组仅为3.7个月。

　　POLO数据使奥拉帕利成为了第一个在胰腺癌中被III期临床试验证明疗效的PARP抑制剂。

　　2、关于胰腺癌和BRCA

　　说起胰腺癌一直被公认为“癌症之王”，对于这种预后极差的癌症，患者通常无法选择手术，因为大多数原发肿瘤被诊断出来时已经发生转移，又缺乏行之有效的治疗手段，这也就解释了为什么胰腺癌患者五年生存率只有5％。

　　得益于近年兴起发展的基因检测技术，对癌症的认识深入到了分子层面，将癌症按不同的基因突变“分而治之”，又按相同的基因突变“异病同治”，获得了一个又一个突破。

　　但提到BRAC基因，大家第一时间想起的往往是乳腺癌和卵巢癌，应该是被安吉丽娜朱莉的故事所教育，但是约5%~8%胰腺癌病人也会携带BRAC胚系突变，甚至也不局限于这三类癌种。

　　一般来说，BRCA突变的确是优先引起乳腺癌或卵巢癌，但在理论上来说，也可以引起其他癌症的发生。

　　因为各种各样的原因，我们的身体里各个部位的细胞都可能在发生DNA突变，而BRCA是扮演修复DNA突变的一个重要角色，一旦我们遗传了突变的BRCA基因（缺陷BRCA），其修复能力就大打折扣了，DNA的突变就会累积，任何部位细胞癌变的概率都会增大。

　　而好在，PARP抑制剂对BRCA突变的这类患者有较好的抗癌效果，也是不幸中的万幸。

　　3、关于奥拉帕利

　　奥拉帕利早在2017年12月就获得CFDA优先审评，于2018年8月正式获批铂敏感复发的卵巢癌成为中国上市的第一个PARP抑制剂，并在2019年11月进入国家医保目录。奥拉帕利先后7次登顶国际顶级医学期刊《新英格兰医学》，进入新出炉的国家卫健委新型抗肿瘤药物临床应用指导原则目录。

　　这回，奥拉帕利在获得胰腺癌孤儿药称号后，仅一年多，凭借其优秀的成绩：33.7%的病人一年无进展，22.1%的病人二年无进展，缓解持续时间直接突破两年，拿下胰腺癌适应症，其成就有目共睹。

　　之前提到，奥拉帕利属于PARP抑制剂，但为什么奥拉帕利对携带BRCA突变的患者有如此神效？

　　其实PARP和BRCA基因是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响，我们身体里无时无刻都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证这些突变都能被修复，维持肿瘤细胞的生存。

　　在BRCA失去功能后，修复能力下降，这时再用PARP抑制剂可以直击阻断肿瘤细胞的DNA修复，造成肿瘤DNA“混乱”，从源头上杀死癌细胞。

　　这就是奥拉帕利作为PARP抑制剂，可选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。

　　所以，不携带BRCA突变的癌细胞，遇到PARP抑制剂后，由于BRCA功能存在，就不会受到明显影响。但不代表没有药物效果，比如有研究表PARP抑制剂对一些非BRCA突变的患者也有一定效果，如PROfoundⅢ期研究结果显示，奥拉帕利也可疗转移性去势抵抗性前列腺癌。

　　随着医学研究的进展，一个个致病基因被我们揪了出来，并相继开发出了药物，期待奥拉帕利再接再厉，对携带BRCA突变的其他泛癌种能够“一网打尽”！

　　最后，大家一定想知道，奥拉帕利这一新适应症，什么时候可以在国内获批？

　　虽然具体时间不明，但为加快罕见病治疗药品等临床急需境外新药在中国上市，国家药监局会同有关部门联合发布《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》，对罕见病治疗药品等临床急需境外新药建立专门通道进行审评审批，让我们拭目以待！

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