K药与肺癌那些不得不说的事

　　肺癌是发病率和死亡率最高的癌种，传统治疗方法有手术、放化疗、以及靶向治疗，这些治疗手段的目的都是直接杀灭肿瘤细胞。近年来异军突起的肿瘤免疫治疗另辟蹊径，它能重新激活患者自身免疫系统，通过自身免疫功能消灭肿瘤细胞，改变了传统肺癌治疗的格局，让肺癌患者实现长期生存成为了可能。

　　免疫治疗最具代表性的药物是PD-1抑制剂，而帕博利珠单抗（K药）是PD-1抑制剂家族中耀眼的大明星，自获批上市之后取得了一系列辉煌的战绩，其中包括治愈了患有恶性黑色素瘤的前美国总统卡特，在全球斩获22个适应症等等，风头一时无两。

　　国内目前共有5款PD-1药物上市，但与国外一长串获批的适应症相比，国内上市的PD-1获批的适应症还很有限，且基本都只能用于二、三线治疗。2019年3月28日，K药成为第一个进入中国之后扩大适应症的PD-1抗体。截至目前，K药在中国获批的适应症已涉及黑色素瘤和肺癌两个癌种4个适应症，且唯一进入晚期肺癌一线治疗行列，将中国的免疫疗法带入了开拓进展的新阶段。

　　2019年12月24日，K药援助政策再升级，援助门槛大幅降低，同时整体费用持续降低，真真切切给患者带来了长期获益。

　　此次我们邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院的胸部肿瘤科褚倩教授为大家科普，解答患者关心的K药在肺癌治疗中的种种疑问。

　　问

　　2019年是肺癌免疫治疗的元年，其中帕博利珠单抗连续获批了3个肺癌适应症，让无数肺癌患者从中获益，您能谈谈获批的3个适应症对于患者的意义吗？

　　答

　　2019年，我们看到很多一线的肺癌病人从免疫治疗中获益，这其中有三个里程碑式的研究：2019年3月，帕博利珠单抗凭借KEYNOTE-189研究有效率高达47%，中位生存期22个月，死亡风险下降44%的数据，获批联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的一线治疗适应症；同年9月，基于KEYNOTE-042的研究，帕博利珠单抗单抗对比含铂双药化疗方案，中位生存期达到16.7个月，只要PD-L1表达阳性的患者，不管数值多少，都能从单药中获益，因此，帕博利珠单抗单抗获批PD-L1表达≥1%，EGFR基因突变阴性和ALK阴性的晚期NSCLC患者的一线单药治疗适应症，之后在西班牙巴塞罗那召开的世界肺癌大会上公布的KEYNOTE-042的中国人群数据，单药治疗的中位的OS长达20个月，提示我们中国人群似乎更容易从帕博利珠单抗单药治疗中获益；基于KEYNOTE-407的研究结果，帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇，病人的中位生存时间是17.1个月，优于化疗组，因而获批用于转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗适应症。

　　基于这三个里程碑式的研究，我们看到帕博利珠单抗在2019年走得特别稳，一步一个脚印地拿下了三个肺癌的适应症，成为国家NMPA批准一线用于肺癌适应症的唯一的一种免疫治疗药物。

　　问

　　您能简单跟我们分享一下对于EGFR和ALK阴性肺癌患者有哪些一线的免疫治疗选择吗？

　　答

　　临床上遇到肺癌的病人，大家都知道要做基因检测，医生首先会根据检测结果对病人进行筛选，如果能检测出驱动基因阳性特别是EGFR、ALK、c-MET、ROS-1以及RET这些，都有相应的靶向药用。驱动基因阴性的病人，其实面临两种选择：医生都会给病人常规地筛查PD-L1的表达，表达阳性的病人，可以考虑使用免疫治疗或者是免疫联合化疗，当然也就是现在唯一获批的帕博利珠单抗。PD-L1表达阴性的病人，根据KEYNOTE-189研究以及KEYNOTE-407研究细分为两类：对于非鳞癌的病人，如果驱动基因是阴性的，选用培美曲塞联合铂类联合帕博利珠单抗的治疗；对于鳞癌的病人而言，考虑使用的是紫杉醇联合铂类联合帕博利珠单抗的治疗。

　　从临床研究的数据以及真实世界的使用情况来看，无论是单药还是联合，都为病人带来了非常好的疗效，并且也没有看到明显不良事件的增加。

　　问

　　免疫治疗在中国即将迈入第二个年头，免疫治疗呈现百花齐放的情况，多种PD-1/PD-L1抑制剂扎堆上市，你觉得患者该如何看待和选择？

　　答

　　这也是临床中很多患者经常问到的，对于非专业的人士而言，只要提到免疫治疗都会认为是同一种药，但在医生和药师的眼里，免疫治疗的制剂其实是不一样的。首先从大类上来讲，从药物作用机制来讲，分为目前国内已经上市的PD-1和还没有上市的PD-L1两大类。第二，即便是在同样的PD-1制剂里面，其实它的FC段以及抗原结合的部位也都不太一样。第三点就是适应症的问题，根据临床研究的数据，不同的药物，在同样人群里的数据其实是不可以简单类比的。想知道一个药能不能用，必须要看这个PD-1或者PD-L1的制剂本身的针对特定癌种的临床研究的结果。而不是简单地认为，它们只要是免疫治疗的药物就可以划等号了，大家必须要厘清这个观点。

　　问

　　我们都知道，相比较传统的单独化疗，帕博利珠单抗可以显著提升患者总生存期和无进展生存期，我们知道您这边有一些患者，通过使用帕博利珠单抗效果特别好，您能跟我们分享一下吗？

　　答

　　这是大家最关注的一个问题。我有一个非常好的朋友，他们夫妻在美国工作，母亲在我这里治病用的是帕博利珠单抗，他们就一直非常关注国家的医保谈判，得知没进医保后就寄希望于慈善赠药政策的改变。12月24日，最新的慈善政策出炉，新方案从原来的首次买五赠五调整到买二赠二，后续的3+3调整到2+3。我们知道，要判定免疫治疗是否有效，通常要经过两次的疗效评价，也就是说大部分患者要接受四个周期的治疗，按照原有的慈善政策，需要花179000而根据新方案，只需要花72000，对患者是一个重大的利好。

　　其实我们认识帕博利珠单抗，要回溯到2017年年初，那时我们中心参加了KEYNOTE-407研究，当时连具体的通用名都没有，我们只知道的叫MK3475，有一个病人非常幸运入组到了实验组，但他只打了一个疗程的药，第二个疗程因为一些原因中断了。虽然他只用了这一针MK3475加上紫杉醇联合铂类，但是复查的时候，我们非常吃惊地发现，病人腰大肌旁边的肿块基本上消失了，腹膜后原有转移的淋巴结彻底地不见了，我们当时给他的评估是大PR。有了这一次KEYNOTE-407研究的惊鸿一瞥，让我们见识到了免疫治疗的魅力。所以后来我们就更早地开始给病人用帕博利珠单抗。我有一位病人，他当时是67岁，在2017年的夏天到我这里就诊，此前经历了手术，术后的辅助治疗以及复发后的一线治疗。当时因为KEYNOTE-407以及KEYNOTE-189研究的数据还没出来，再加上这个病人也将近70岁了，我们商量之后，决定给他用单药的帕博利珠单抗治疗。当时国内还没有药，病人是在香港用的药，两个周期后我们做评估，发现脑部的转移瘤缩小了，四个周期后，脑部的病灶缩小更明显。直到用了十个月以后，才发现脑部的转移瘤增大，然后做了立体定向放疗。从2018年的夏天一直用到现在，将近一年半了，脑部的病灶都控制得非常好。中间有个小插曲，2019年的3月份，我们给病人复查时，意外发现他肾上腺又长了一个肿块，建议病人做了肾上腺转移瘤的切除术，术后考虑到是单发的寡转移，所以没有变更治疗方案，仍然使用的是单药的帕博利珠单抗，从三月份到现在又过去了九个月。上个月来复查，评估也都是非常好的。因此，从我个人的用药体会来看，一旦是有效的病人疗效会特别好；第二，即便是用了帕博利珠单抗耐药的病人，其实大多数都是以寡转移病灶进展为主的，有时候不需要调整全身的免疫治疗的方案，只需要针对寡转移的病灶做局部治疗，病人往往都可以获得比较长的生存期，以及非常良好的症状控制。当然，这样的例子很多，我们还有一些免疫联合化疗的病人的疗效也很好，病人的白头发变成了黑头发，跟我们在文献上看到的是一样的。因此，我想，随着帕博利珠单抗的广泛使用，带给我们的信息和惊喜还会越来越多。

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