2019年乳腺癌最新进展：新方案齐力猛进，治疗格局大变更！

　　年末来临，回首今年肿瘤治疗进展，可谓突飞猛进，乳腺癌亦是如此。无论是哪种类型乳癌（三阴、激素受体阳性、HER2阳性等），高效的新方案都喷涌而出，逐渐改写乳腺癌既往的治疗布局。小编呕心汇总今年重点研究进展，带大家跟上乳腺癌治疗最前沿。

　　一、三阴乳腺癌：

　　不再无药可用，三大新方案诞生！

　　2019/10/24

　　1.新靶点挖掘：TROP2抗体偶联物和AKT抑制剂

　　①IMMU-132：上市申请获得FDA受理，后线有效率达33%！

　　12月26日，Immunomedics公司研发的针对TROP2靶点的ADC（抗体偶联物）药物IMMU-132（SacituzumabGovitecan）上市申请已经获得FDA接受，用于治疗既往接受过2种方案的晚期三阴乳腺癌（TNBC）患者。

　　IMMU-132由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体和细胞毒性化合物SN-38（伊立替康代谢物）偶联而成。Trop-2是在多种上皮细胞癌中过度表达的一种跨膜钙信号传感器，在三阴乳癌患者中的表达率高达90%。今年2月，新英格兰杂志发表了IMMU-132治疗三线及以后治疗晚期三阴乳腺癌患者的I/II期临床研究结果。共有108例患者可评估疗效，ORR（客观缓解率）为33.4%（其中3例达到完全缓解CR），DCR（疾病控制率）为70.4%，中位DOR（缓解持续时间）为7.7个月，中位PFS（无进展生存期）为5.5个月，中位OS（总生存期）为13个月。对于只能化疗的TNBC患者，IMMU-132提供了靶向治疗手段，目前其III期ASCENT研究也已经入组满529例患者，有望在近期会已公布结果，期待。

　　②Capivasertib：荣登JCO，联合紫杉醇创造一线疗效新高！

　　PIK3CA/AKT1/PTEN通路异常常出现于乳腺癌，既往研究显示三阴乳癌患者有23%-41%会出现该通路异常。Capivasertib（AZD5363）是阿斯利康研发的AKT抑制剂，其II期双盲随机对照研究结果在12月发表在JCO杂志上。该试验纳入了140例初治的晚期TNBC患者，分为Capivasertib+紫杉醇或安慰剂+紫杉醇进行一线治疗。

　　结果显示，Capivasertib联合组达到了主要研究终点PFS。在总人群中相比紫杉醇，成功延长了中位PFS（5.9vs4.2个月，单边P=0.06；预设的单边P=0.10）。Capivasertib联合组的中位OS较紫杉醇组显著延长了6.5个月（19.1vs12.6个月，双边P=0.04）。两组的ORR为34.8%vs28.8%（P=0.58），中位DOR为7.6vs7.3个月（P=0.57）。

　　在PIK3CA/AKT1/PTEN异常的患者中，Capivasertib联合组的优势更明显，中位PFS较化疗组延长了近2倍（9.3vs3.7个月，P=0.01），OS为未达到vs10.4个月（P=0.07）。ORR为35.3%vs18.2%（P=0.42），中位DOR为13.3vs3.5个月（P=0.08，未能显示差异可能因为样本过少，只有8例）。

　　Capivasertib在PIK3CA/AKT1/PTEN异常人群中的疗效显著，优于传统化疗，很有潜力。

　　2.免疫组合获得FDA批准：T药+紫杉醇一线治疗PDL1阳性患者

　　今年3月8日，FDA批准阿特珠单抗（T药）联合紫杉醇一线治疗PDL1阳性晚期TNBC患者，该适应症是基于Impassion130研究结果。该研究入组了902例晚期乳腺癌患者，随机接受一线T药联合白蛋白紫杉醇治疗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗。2019年的ASCO报道了第二次OS中期分析的结果，总人群中，两组OS无差异（21vs18.7个月，P=0.078）；但在PD-L1+人群中，T药组的中位OS为25个月，优于化疗组的18个月（HR=0.71），PD-L1+人群两组的两年OS率为51%vs37%。

　　3.PARP抑制剂为BRCA突变乳腺癌患者带来救赎

　　BRCA1/2基因突变可见于各个癌种，占所有乳腺癌的5%-10%，目前可针对药物有以奥拉帕利为领头的PARP抑制剂。

　　①奥拉帕利

　　OlympiADIII期临床试验显示，奥拉帕利对比传统化疗能够显著改善胚系BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者预后。与化疗组相比奥拉帕利显著延长了患者的PFS，为7vs4.2个月，HR=0.58（P＜0.001），ORR分别为59.9%vs28.8%。在既往无化疗的患者中，奥拉帕利的OS有获益（HR=0.51）。

　　②Talazoparib

　　III期EMBRACA临床试验入组了431例BRCA1/2基因突变晚期乳腺癌患者，结果显示Talazoparib能够让这部分患者有显著临床获益。中位PFS在Talazoparib组为8.6个月，而化疗组为5.6个月，HR=0.54（P＜0.001）。两组ORR分别为62.6%和27.2%。

　　③Veliparib

　　BROCADE3III期临床研究采用Veliparib+含铂化疗与安慰剂+含铂化疗治疗BRCA突变进展期HER2阴性乳腺癌。结果显示，Veliparib+含铂化疗联合组患者显示出更好的PFS，分别为14.5vs12.6个月，HR=0.705（P=0.002）；两组患者的OS分别为33.5vs28.2个月，但未达到统计学差异。

　　BRCA基因为DDR通路的一种，目前除了PARP抑制剂，还有其他针对DDR同路的靶向药正在积极研发，如在一项M6620（ATR抑制剂）联合顺铂治疗转移性三阴乳腺癌的剂量扩展试验中，接受一线至三线治疗患者的ORR为32%，接受一线治疗的患者ORR为44%。

　　二、HER2阳性乳腺癌

　　2019/10/24

　　HER2阳性乳腺癌以靶向治疗为主，目前，多种靶向要都已获批上市，包括单克隆抗体类、小分子TKI类及ADC型药物，全线布局于HER2乳腺癌治疗。

　　上表为结合NCCN指南推荐及FDA上市情况的乳腺癌治疗布局

　　1.双妥+化疗强势奠定一线治疗地位，获得NCCN指南优选推荐

　　最新NCCN指南推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗作为HER2阳性乳腺癌一线首选方案。这也是基于CLEOPATRA研究。该Ⅲ期随机、双盲研究入组808例HER2阳性晚期乳腺癌患者，分为双妥+化疗vs曲妥珠单抗+化疗组。结果证明，在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的PFS和总OS（57.1vs40.8个月），但不增加心脏毒性及其他毒性。2019年ASCO报道最终研究结果，随访时间延长至近100个月（最长120个月），两组患者仍观察到显著的生存差异。结果提示，双妥+化疗8年OS率仍然维持在37%，而曲妥珠+化疗只有23%。

　　2.DS-8201获批上市：后线有效率60.9%，对HER2低表达也有效

　　DS-8201（fam-trastuzumabderuxtecan-nxki）是阿斯利康盒第一三共研发的ADC药物，近日获得FDA加速批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。这些患者在既往接受过2种以上抗HER2疗法的治疗。这也就是说，DS-8201可以治疗赫赛汀（曲妥珠单抗）和T-DM1等耐药的患者。该获批是基于DESTINY-Breast01的II期研究。该研究入组患者中有38%为亚裔。患者既往接受的中位治疗线数为6（2-27），其中100%都用过曲妥珠单抗和T-DM1，65.8%用过帕妥珠单抗，54.3%用过其他抗HER2靶向治疗，48.9%用过激素治疗，99.5%用过其他治疗。

　　结果显示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201，ICR确认的ORR达到了60.9%，其中有11例（6%）患者为完全缓解（CR）。DCR为97.3%。临床获益率（CBR=CR+PR+SD≥6个月）为76.1%。中位DOR为14.8个月。结果意味着，在重度经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，DS-8201都能有非常令人满意的疗效和持久的获益。

　　中位PFS为16.4个月。中位OS未达到，1年生存率预估为86%。在24例脑转移患者中，中位PFS为18.1个月，说明DS-8201治疗脑转移效果非常可观。

　　3.Tucatinib提交上市申请：联合方案后线入脑能力强，获得“突破性疗法”认定

　　Tucatinib是SeattleGenetics研发的HER2小分子口服TKI，获得FDA授予“突破性疗法”认定，用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗的晚期HER2阳性乳腺癌，包括脑转移患者。昨日，该公司也提交了上市申请。

　　在HER2CLIMB研究中纳入了612例接受过4线疗法（中位数）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受tucatinib+赫赛汀+卡培他滨vs赫赛汀+卡培他滨治疗。其中47%的患者在入组时就有脑转移。结果显示，tucatinib组将中位PFS显著延长了2.2个月（7.8vs5.6个月，HR=0.54，P＜0.001）。在脑转移患者中，tucatinib也显著延长了PFS（7.6vs5.4个月，HR=0.48），达到了关键性次要终点。此外，tucatinib也显著延长了中位OS（21.9vs17.4个月，P=0.005）。

　　4.小分子TKI崛起：吡咯替尼/拉帕替尼/来那替尼，谁与争锋

　　①来那替尼

　　来那替尼国外研发的口服小分子靶向药物，靶点包含HER1、HER2、HER4。去年作为乳癌延长巩固治疗获批。但近期研究显示，其在HER2进展后线挽救，甚至是脑转移的晚期乳癌患者中都有一定的治疗价值。相应的研究TBCRC022研究也在今年的ASCO大会上公布，同步上线JCO。研究纳入了her2阳性晚期乳腺癌患者。所有患者接受来那替尼+卡培他滨。又分为拉帕替尼未治疗组（简称3A组）及拉帕替尼治疗组（简称3B组）。在3A组中，脑转移灶的有效率ORR=49%，3B组脑转移灶的有效率ORR=33%。3A组和3B组中位PFS分别为5.5个月和3.1个月;中位OS分别为13.3个月和15.1个月。

　　②来那替尼vs拉帕替尼

　　另外，在NALAIII期研究中，使用来那替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨治疗至少2中以上HER2靶向耐药患者。结果显示，来那替尼vs拉帕替尼的12个月PFS率分别为28.8%和14.8%。12个月总生存率分别为72.5%和66.7%。ORR分别为32.8%vs26.7%;p=0.1201，DCR为44.5%vs35.6%。

　　③吡咯替尼

　　吡咯替尼国产研发的口服HER2靶向药物，靶点包含HER1、HER2、HER4。以二线治疗获批上市。今年ASCO公布了二线治疗Her2+的III期数据。纳入的患者既往都用过赫赛汀，分别使用卡培他滨±吡咯替尼治疗。结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组患者（n=185）的PFS相比安慰剂+卡培他滨组（n=94）显著延长（11.1vs4.1个月），ORR显著提高（68.6%vs16.0%）。安慰剂+卡培他滨组有71例患者在疾病进展后改用吡咯替尼单药继续治疗，这71例患者采用吡咯替尼单药治疗的ORR为38.0%，中位PFS为5.5个月。

　　拉帕替尼的国内二线治疗地位岌岌可危，即将被吡咯替尼取代。而来那替尼的3线以后的治疗数据及脑转移治疗数据更为后线增加武器，当然也期待其二线数据能否冲击吡咯替尼。

　　5.妥妥+化疗进击术前新辅助治疗，中国已获批

　　今年，中国批准帕妥珠单抗的新辅助适应症，主要基于PEONY临床试验。该研究是第一个基于亚洲人群的新辅助双靶、随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期试验。PEONY研究结果与帕妥珠单抗在FDA获批的注册临床研究NeoSphere结果高度一致。在Neosphere研究中，对照组多西他赛联合曲妥珠单抗的tpCR率为21.5%，而实验组曲帕双靶联合化疗组其pCR率达到39.3%，达到翻倍。

　　6.Margetuximab+化疗解救HER2靶向耐药，已提交FDA上市申请

　　SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，在536例HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展，评估margetuximab+化疗相对曲妥珠单抗+化疗的疗效和安全性。这些患者之前均已接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，大约90%的患者还接受过T-DM1治疗。结果显示，与曲妥珠单抗组相比，margetuximab组患者疾病进展或死亡风险降低24%（中位PFS：5.8vs4.9个月；p=0.033）。ORR方面，margetuximab组为22%，曲妥珠单抗组为16%。

　　三、HR（激素受体）阳性HER2阴性

　　2019/10/24

　　1.替吉奥联合内分泌围手术治疗，可提高无病生存率

　　这项开放标签，随机3期试验在日本139个中心进行。将HR+/HER2-、复发风险中等或较高的Ⅲ期乳腺癌患者随机分为（1:1）单独接受标准内分泌治疗（对照组）或内分泌治疗加S-1（S-1组）。术后应用S-1联合标准内分泌治疗。对于术后或术前接受多药辅助化疗的患者，在多药化疗后给予S-1。

　　中期分析结果达到预先指定的主要终点，本试验提前终止，在今年SABC会上报到。中位随访51.4个月。S-1显著减少了侵袭性事件；对照组和S-1组分别报告了153例和99例iDFS事件（HR0.63，P=0.0003）；5年iDFS率分别为81.5%和86.9%。在S-1组和对照组中，分别有6.8%和9.5%的患者首次发现远处复发。用S-1治疗的患者的安全性数据与已知的S-1曲线一致。S-1治疗具有良好的耐受性和可控制性。

　　2.CDK4/6抑制剂联合内分泌多面开花

　　先汇总Abemaciclib、Palbociclib和Ribociclib三个大型系列临床研究MONARCH、PALOMA和MONALEESA，在绝经后及绝经前人群、在一线内分泌解救和二线内分泌解救治疗中的疗效和安全性对比，见下图。

　　①abemaciclib即将在国内获批，绝经前后联合治疗都可获益

　　MONARCH-2研究是一项随机、对照、双盲的全球多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估Abemaciclib联合氟维司群治疗既往内分泌治疗失败的绝经前或围绝经期以及绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。今年ESMO大会上该研究公布了最新的OS随访数据和更新的PFS数据。中位随访时间为47.7个月，研究结果显示，在氟维司群的基础上加上Abemaciclib可以显著延长患者的OS（两组中位OS时间：46.7个月和37.3个月，HR=0.757；P=0.0137）。试验组与对照组的中位PFS分别为16.9个月和9.3个月（HR=0.536；P＜0.0001）。

　　今年ESMO年会上还公布了由中国主导的全球多中心MONARCHplus临床试验的数据。该研究入组的HR+HER2-乳腺癌人群以中国患者为主，分为队列A（内分泌初治患者）和B（对内分泌治疗敏感性低的患者）。队列A中，abemaciclib+NSAI联合治疗组的PFS均较NSAI单药治疗组显著延长（未达到vs14.7个月，P=0.001）；队列B中靶向联合治疗组的PFS也较氟维司群单药治疗组亦显著延长（11.47vs5.59个月，P＜0.001）。队列A：ORR65.9%vs36.1%,P<0.0001；队列B：50%vs10.5%,P<0.0001。

　　②Ribociclib

　　在MONALEESA-7Ⅲ期临床研究中，纳入未接受内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者，使用Ribociclib+内分泌vs安慰剂+内分泌联合治疗。2019年《新英格兰医学杂志》上发文，Ribociclib的加入可以显著延长患者OS，降低了29%的死亡风险（HR=0.71；95%CI：单侧P值为0.00973）。Ribociclib组的中位OS尚未达到，安慰剂组为40.9个月。在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗的亚组中，Ribociclib联合治疗带来的OS获益与总体人群相似，但在接受TAM治疗的亚组中，并未观察到OS的显著提高。

　　而MONALEESA-3Ⅲ期临床试验用Ribociclib联合氟维司群用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线或二线治疗。2019年ESMO大会公布，在氟维司群基础上联合Ribociclib可以显著降低乳腺癌患者的死亡风险：联合组患者的中位OS时间尚未达到，而单药组中位OS为40个月（HR=0.724；P=0.00455）。联合组与单药组的中位PFS分别为20.6个月与12.8个月（HR=0.587；P<0.0001）。

　　③Palbociclib

　　一项Ⅱ期研究纳入既往行≤1线化疗乳腺癌患者。新发转移患者应在入组前用他莫昔芬治疗。患者被随机分为化疗(卡培他滨)或联合内分泌治疗(依西美坦；palbociclib；GnRHa)。中位PFS:内分泌加palbociclib优于卡培他滨，为20.1vs14.4个月，P=0.0469。

　　3.HDAC抑制剂联合内分泌治疗内分泌耐药

　　随机、对照、多中心的III期ACE研究入组了绝经后HR+/HER2-，既往接受过他莫昔芬和/或非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者365例，2:1随机分配接受西达本胺联合依西美坦组和依西美坦单药组。主要终点为研究者评估的PFS。中位随访13.9个月后，西达本胺联合依西美坦治疗组中位PFS为7.4个月,对照组为3.8个月，ORR和CBR方面也均优于对照组，ORR分别为18.4％和9.1％（P=0.026），CBR分别为46.7％和35.5％（P=0.034），OS结果尚未成熟。

　　4.首款PI3K靶向药FDA上市：alpelisib+内分泌治疗打造靶向联合方案

　　5月24日，FDA批准诺华Piqray（alpelisib）上市，用于联合氟维司群治疗接受过内分泌疗法后疾病进展的HR+、HER2-的PI3K突变绝经后女性乳腺癌患者。这是首个获批治疗乳腺癌的PI3K抑制剂。PIK3基因突变在HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中占到大约40%。FDA此次批准alpelisib主要基于代号为SOLAR-1的随机、双盲、III期研究结果。572例PI3K突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者分别接受alpelisib+氟维司群或安慰剂+氟维司群的治疗。结果显示，alpelisib组的中位PFS优于安慰剂组（11.0vs5.7个月，P=0.0013）。Alpelisib组的ORR也提高了一倍以上，为35.7%vs16.2%。

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