HER2阳性乳腺癌患者如何更多获益？

　　年末岁尾，作为全世界乳腺癌领域规模最大的专题会议，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）学术盛宴正式开启，哪些研究会成为热点？又有哪些“悬念”将被揭开呢？

　　乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，在经过10年长期随访后，约70%-80%的早期非转移性乳腺癌患者可获治愈。其中，HER2阳性乳腺癌处于研究的最前沿，其对于评估乳腺癌的新药和新的治疗方案非常重要。正值2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)召开之际，来自中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授通过医学界肿瘤频道分享了本次SABCS的热点内容和HER2阳性乳腺癌的诊疗现状。

　　SABCS2019热点跟踪，

　　HER2阳性早期乳腺癌新数据公布

　　乳腺癌患者的治愈的机会在于早期的系统治疗，目前HER2阳性早期乳腺癌新辅助/辅助治疗的远期获益因曲妥珠单抗单靶而显著提高。例如在APT研究中，TH方案（曲妥珠单抗+紫杉醇）可使低危/淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者的7年无病生存（DFS）率达到93.3%(95%CI90.4~96.2)。但单靶无法满足所有乳腺癌患者的治愈目标，淋巴结阳性等高危人群仍需要进一步升阶治疗。随着临床研究的不断进展，辅助治疗从曲妥珠单抗单靶跨越到了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的治疗方案。

　　2017年在《新英格兰医学杂志》公布的APHINITY研究首次达到了主要研究终点，结果显示与曲妥珠单抗单靶方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的方案能够显著降低患者无浸润性疾病生存（iDFS）风险19%（HR=0.81，P=0.045）。在淋巴结阳性或激素受体阴性的高复发风险患者中，能够进一步降低复发风险23%~24%。APHINITY中国亚组具有更高的复发风险，其疗效分析结果显示复发风险下降达45%~51%，与全球意向性治疗结果一致，再次验证帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在高复发风险的临床获益。即便随访时间较短，但APHINITY研究3年iDFS结果已经证明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的联合辅助治疗方案可以显著降低高危HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险。

　　本次SABCS会议上公布了APHINITY研究6年随访的更新结果，与3年随访结果相比疗效数据进一步提高。ITT人群的复发风险下降24%（HR=0.76，96%CI0.64-0.91），绝对获益从0.9%增加到2.8%。淋巴结阳性的高危人群6年iDFS的绝对获益达到4.5%（HR=0.72，95%CI0.59-0.87）。此外，随着随访时间的延长，激素受体状态对疗效的作用发生了改变。APHINITY研究6年的随访结果显示，无论激素受体状态如何，患者均可以从双靶向治疗中获益，激素受体阳性和阴性患者绝对获益分别为3.0%和2.5%。

　　APHINITY6年的随访结果数据再次证实了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗方案在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的获益和优势，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗仍是目前唯一显著获益的辅助治疗双靶联合方案。

　　新数据推动HER2阳性

　　早期乳腺癌标准治疗更新

　　随着越来越多的研究结果的公布以及各种新药的相继问世，HER2阳性早期乳腺癌的治疗已经进入一个新的时代。目前国内外指南一致推荐，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性高复发风险乳腺癌标准辅助治疗方案。在2019StGallen共识中，已推荐分期为Ⅱ-Ⅲ期的HER2阳性乳腺癌辅助治疗的患者，优选含帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的治疗方案；对于某些低分期但合并其他风险因素（如激素受体阴性、年轻、病理分级高）的患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的方案也应考虑应用。

　　此外针对肿瘤较大或局部晚期的高危HER2阳性早期乳腺癌患者，通过新辅助治疗进行降期保乳逐渐成为新的标准。PEONY研究提示在曲妥珠单抗为基础的单靶向新辅助治疗中进一步联合帕妥珠单抗可显著提高乳房和腋窝的病理学完全缓解（pCR）率。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的KIRSTINE研究结果提示：需要接受新辅助治疗的高危HER2阳性早期乳腺癌患者，在接受了TCH+P（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）新辅助治疗并达到pCR后，采用PH（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）的辅助治疗方案后3年的iDFS率达到了97.5%，包含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的新辅助方案为患者带来更多治愈的机会。

　　2018年12月，帕妥珠单抗首个适应证在中国获批，用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗；2019年8月帕妥珠单抗第二个适应证获批，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分，联合曲妥珠单抗和化疗，用于HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗。以上两大适应证的获批标志着中国HER2阳性早期乳腺癌的治疗正式进入帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶时代。

　　11月28日，2019年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》完整版目录公布，帕妥珠单抗注射液被纳入其中，随着APHINITY等研究的循证证据更新以及医保政策落地的大好形势，更多早期乳腺癌患者将获得走向治愈的机会。

　　与此同时，KATHERINE研究显示对于接受化疗+曲妥珠单抗±帕妥珠单抗新辅助治疗但术后未能达到pCR的患者，采用T-DM1与曲妥珠单抗治疗相比，3年iDFS绝对获益提高11.3%，复发或死亡风险显著降低50%（HR=0.50，95%CI0.39-0.64，p<0.001），显示了T-DM1的疗效具有绝对的优势。

　　基于这一研究结果，T-DM1已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于在接受含紫杉和曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。令我们欣喜的是T-DM1将很快在中国上市，可以预见的是中国HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗将进一步完善，未来会有更多的患者从T-DM1治疗中获益，无惧风险、走向治愈。

　　晚期HER2阳性乳腺癌治疗策略在思考

　　随着越来越多抗HER2新药进入早期乳腺癌的治疗，既往晚期乳腺癌的治疗策略将面临考验。

　　CLEOPATRA研究[12]和PUFFIN研究均显示了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的获益，且验证了该方案在东西方人群中的一致性。今年ASCO上公布的最新更新的CLEOPATRA研究随访结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组的8年总生存（OS）率达到了史无前例的37%。因此，基于以上结果帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗毋庸置疑已经成为了国内外HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。

　　进一步EMILIA研究奠定了T-DM1二线标准治疗地位。在该研究中T-DM1相比拉帕替尼的二线治疗方案，显著延长了HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和OS。此外TH3RESA研究也显示，在三线治疗上，T-DM1对比医生选择的治疗可显著延长患者的PFS和OS。

　　基于当前的诊疗现状，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗和T-DM1在今后几年仍将是HER2阳性晚期乳腺癌一线和二线治疗的标准方案。

　　随着抗HER2治疗药物不断上市和各种药物不断组合的探索，HER2阳性晚期乳腺癌患者将会拥有更多的治疗选择。

　　免疫联合靶向治疗是近年来的热点。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上II期KATE2研究更新了其最新的随访结果。在既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者中，二线应用T-DM1+Atezolizumab与T-DM1进行比较。结果显示T-DM1+Atezolizumab治疗在PD-L1阳性亚组，OS有获益趋势(HR=0.60，95%CI:0.32–1.11)。T-DM1+Atezolizumab组和与T-DM1组的中位OS分别为8.5个月vs4.1个月，以上结果仍需在III期研究中验证。

　　本次SABCS会议也公布了Atezolizumab联合T-DM1或联合帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的最新研究结果，显示Atezolizumab与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗或T-DM1联合方案具有良好的耐受性和安全性，同时以上的联合治疗方案可促进肿瘤微环境中适应性免疫系统的激活。这意味着免疫联合靶向治疗有望在HER2阳性乳腺癌的治疗中大展身手。

　　CDK4/6抑制剂是晚期乳腺癌近年来重要的突破，其联合内分泌治疗能够改善患者的PFS。今年ESMO上公布的II期MONARCHER研究探讨了CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+抗HER2治疗的效果，利用CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群用于曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌患者进行治疗，与曲妥珠单抗+化疗相比，患者PFS可显著获益。CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗值得进一步探索。

　　本次会议上，在晚期HER2乳腺癌治疗领域，也有一些令人振奋的新药的研究被公布，其中具有代表性的两个研究分别为HER2CLIMB研究以及SOPHIA研究。未来晚期HER2乳腺癌的治疗策略，或许会被这些药物改写。

　　HER2CLIMB研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将Tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合方案进行了对比。该试验入组的患者既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗，47%的患者在入组研究时存在脑转移。

　　结果显示与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效，该治疗方案将疾病进展或死亡风险显著降低了46%(HR=0.54，95%CI:0.42-0.71，p<0.00001)，对脑转移的患者Tuncatinib表现出优益的疗效，脑转移患者的进展和死亡风险降低52%（HR=0.48，95%CI:0.34-0.69,p<0.00001）。

　　SOPHIA研究是一项头对头、随机、开放标签研究，旨在评估Margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种抗HER2治疗方案，或接受过帕妥珠单抗（新）辅助治疗和至少一种抗HER2治疗转移性疾病，针对转移性疾病的不超过3种。

　　研究结果显示，与曲妥珠单抗+化疗相比，Margetuximab联合化疗三线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的患者可改善PFS(5.8个月vs4.9个月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；P=0.033)。CD16A基因型且携带158F等位基因的患者获益更大。本次更新的OS结果为第二次中期分析的OS结果，Margetuximab组对比曲妥珠单抗组的中位生存分别为21.6个月vs19.8个月，HR0.89，P=0.326，尚未达到统计学差异，该OS的成熟度为70%，仍需进一步随访。

　　DESTINY-Breast01研究是一项II期研究，探索TrastuzumabDeruxtecan(DS-8201)用于既往T-DM1经治患者的安全性和疗效。入组了184例HER2阳性晚期乳腺癌患者，中位接受治疗的线数为6线（2-27线），均接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，65.8%的患者接受过帕妥珠单抗治疗。结果提示112例（60.9%）患者达到客观缓解，中位PFS为16.4个月，中位OS尚未达到。但间质性肺部疾病是重要的潜在风险，致死性（5级）间质性肺疾病的发生率为2.2%，未来将有更多III期研究来进一步验证DS-8201的疗效并探索其安全性管理的方法。

　　总结：更期待的获益

　　仅30余年，人类就完成了发现HER2基因、成功研发了第一个有效抗癌药物、到今天的多种抗癌药物可及，让越来越多的乳腺癌患者获得治愈的机会。随着曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相继纳入医保，T-DM1即将在中国上市，中国抗HER2药物的可及性将大大提高。于此同时HER2阳性乳腺癌的治疗策略也将快速变革。

　　学而不思则罔，思而不学则殆，每一次学术大会都是学术的盛宴，在此期间每一位乳腺癌的诊疗工作者都应当不断进取，努力学习新的知识并将其融入临床实践中，以期让更多乳腺癌患者获得最大的治愈机会。

　　本文首发：医学界肿瘤频道