多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌III期临床结果成功

　　多纳非尼PK索拉非尼

　　新年新气象，2020年的第一天，苏州泽璟生物制药股份有限公司就公布了一个重磅消息。其宣布公司所属多纳非尼（Donafenib）在一线治疗晚期肝细胞癌III期临床研究（试验代号ZGDH3）中获得成功。根据泽璟制药官网信息显示，泽璟制药将于2020年在国际国内临床肿瘤学术大会上公布关于该项研究的详细数据，目前仅有以下较为简单的信息披露：

　　●多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期注册临床研究达到了预设的主要研究终点和统计学要求；

　　●多纳非尼治疗组患者的总生存期（OS）与现有标准治疗索拉非尼对照组相比有显著延长，具有重要的科学意义和临床价值；

　　●多纳非尼治疗具有更好的安全性，患者耐受性良好。

　　索拉非尼（Sorafenib）是一种多激酶抑制剂，靶向调节内皮细胞的Raf-1和VEGFR、PDGFR等，目前主要用于治疗晚期肾细胞癌，晚期肝细胞癌及对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺癌。

　　此前，包括Opdivo(nivolumab)在内已有多个药物在头对头的PK中挑战过索拉非尼在晚期肝细胞癌治疗领域的统治地位，但均以失败告终，此次多纳非尼的成功不得不让人惊喜。据泽璟制药官网披露的信息，多纳非尼将于2020年初提交新药上市申请，由于索拉非尼的中国化合物专利将于2020年到期，国内已有多家仿制药企业完成BE并申报上市，此次多纳非尼的成功对这些企业来说不吝于当头一棒，仿制索拉非尼上市后除了要面对原研索拉非尼，还将面对多纳非尼的强力冲击。

　　值得一提的是，多纳非尼与索拉非尼关系匪浅。多纳非尼是索拉非尼的的氘代衍生物，其是通过对索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H）使用氘（D）替代得到的氘代衍生物（-CD3）。此次安全性数据得到提升的原因应该就是通过引入了氘（D），降低了药物分子在体内的代谢速率从而使给药剂量相对减少而实现的（ZGDH3试验中，多纳非尼给药剂量400mg/day，而索拉非尼为800mg/day）。

　　国内氘代药物研发进展

　　自氘代药物这一概念被提出以来，围绕着氢（H）与氘（D）之间奇妙的转换，氘代药物相较非氘代药物可能在有效性及安全性上的提升一直激励着药物科学家在这一领域的探索。前有首个获FDA批准的氘代药物氘代丁苯那嗪相对丁苯那嗪的优势，现在又有多纳非尼在头对头试验中相对索拉非尼在生存获益和安全性上的提升，表明氘代药物相对非氘代确实可能在有效性及安全性上存在优势。

　　前文《Teva氘代丁苯那嗪申请中国NDA国外氘代药物研发动态一览》已经介绍了近年来国外氘代药物的研发动态。那么，国内药企在这一领域进展如何呢？本文将对国内氘代药物研发动态加以介绍。

　　与国外相比较，国内对于氘代药物的研究在创新性上相对较为滞后，但也有代表性的企业在氘代药物领域取得了较大的进展，这些企业包括泽璟制药、海创药业、泰基鸿诺、正大天晴等。

　　泽璟制药

　　苏州泽璟生物制药股份有限公司是国内一家在氘代药物研发中取得了很多成果的公司，被称为除了Auspex（已被Teva收购，开发了全球第一个氘代药物氘代丁苯）和Concert之外全球第三大氘代药物开发公司。目前该公司研发管线已有多纳非尼、杰克替尼、奥卡替尼三个氘代药物进入临床研究。

　　目前，多纳非尼除了晚期肝细胞癌，还有晚期结直肠癌及局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌，进入III期临床阶段。另有针对晚期食管癌、晚期鼻咽癌、复发性急性髓系白血病及晚期胃癌的适应症正处于I期临床阶段。

　　表2.泽璟制药杰克替尼与奥卡替尼

　　此外，泽璟制药的杰克替尼（Momelotinib的氘代衍生物）也有两个适应症处在临床阶段，包括骨髓纤维化、重症斑秃都已进入II期临床，这也是继辉瑞（Pfizer）的PF-06651600片之后，国内第二款获批临床的斑秃治疗新药。而奥卡替尼（奥希替尼Osimertinib的氘代衍生物）也有针对晚期NSCLC及ALK阳性晚期NSCLC的适应症分别处在I、II期阶段。

　　不知出于何种原因，泽璟制药3个进入临床氘代药物的命名规则与国际通用的WHO国际非专有名称（INN）并不一致。按照INN的原则，为了减少可能因为药物名称混乱导致的用药错误，应遵循INN的命名原则命名药物。而氘代药物通常以前缀due-来标识，如果是某一药物的氘代衍生物，则需将due-与氘代原型药物的INN命名结合起来，例如氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine）与丁苯那嗪（Tetrabenazine）就是遵循这种原则来命名的。多纳非尼英文名称为Donafenib，并没有按照INN的原则命名为氘代索拉非尼（Deusorafenib）。由于INN原则已获得多个国家监管机构的支持承认，多纳非尼在申报上市时可能会面临改名换姓的尴尬局面，不得不承认其与索拉非尼的关系。

　　海创药业

　　国内另一家在氘代药物开发上走得较远的企业为成都海创药业有限公司。据海创药业官网显示其研发管线中有两款氘代药物，分别为HC-1119与HP505。

　　为了增强在氘代药物领域的研发力量，海创药业于2018年引入了知名化学家张承智博士加盟海创，任执行副总裁，负责公司创新药物平台的药化及CMC的全面管理。据海创药业官网显示，张承智博士曾任Teva高级总监、Auspex高级总监、拜耳及诺华等公司首席科学家，拥有数十项授权新药专利，曾成功推动包括氘代丁苯那嗪在内的多个药物进入I/II/III期临床，也是氘代丁苯那嗪的发明人和成功上市的主要推动者之一。

　　HC-1119是海创药业自主研发的以恩扎卢胺（Enzalutamide）为原型的氘代药物，其是通过将恩扎卢胺酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H）使用氘（D）替代得到的氘代衍生物（-CD3）。2016年海创药业获四川海思科制药有限公司3345.4万元股权投资，而海思科制药则获得了HC-1119及以其为活性成分的各种药物制剂在中国境内的专利独占许可权。

　　恩扎卢胺是第二代雄激素受体抑制剂，于2012年获美国FDA批准治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。恩扎卢胺可显著性的提高mCRPC患者总生存期，但其有引发癫痫发作的风险。由于其毒副作用是剂量依赖性的，所以将其氘代化可能改善恩扎卢胺的PK及毒理学特征。恩扎卢胺在体内主要被CYP2C8和CYP3A4/5代谢为N-去甲基恩扎卢胺，而使用N-CD3替换N-CH3可以减弱N-去甲基化的过程。HC-1119的设计即是基于这一理念，临床前的研究也证明了这一氘代化的优势。

　　目前，HC-1119已在中国完成了mCRPC的I期临床研究，其III期临床研究有两项。一项是安慰剂对照的研究（CTR20190199），此项研究在中国开展，目前正处在入组阶段；另一项则是与恩扎卢胺头对头的非劣效性研究（NCT03850795），这也表明海创药业对HC-1119的自信，此项研究计划在全球范围内开展，目前尚未开始招募（截止2020.01.01尚未在药物临床试验登记与信息公示平台上查询到此项研究）。需要说明的是NCT03850795试验中，HC-1119给药剂量是80mg/day，而恩扎卢胺为160mg/day，可以预计本试验中HC-1119的安全性数据应该优于恩扎卢胺。

　　恩扎卢胺于2019年11月份获批在中国上市，这对海创药业来说并不是好消息。除非HC-1119的临床数据能像多纳非尼一样相较氘代原型药有较为显著的提升，不然HC-1119即使能够完成临床试验成功上市，也可能需要面对原研恩扎卢胺、仿制恩扎卢胺以及恒瑞医药SHR3680（恩扎卢胺的me-too类药物，已在III期临床阶段）的三重夹击。

　　据海创药业官网显示HP505是海创另一氘代药物，目前关于此化合物的结构未有更多披露，只知道此化合物与HC-1119一样，均为雄激素受体抑制剂，适应症为晚期前列腺癌。除此之外，海创药业还在氘代药物领域有更多布局，根据国家知识产权局专利信息查询得知，目前海创药业已申请氘代Lucitanib（公开号：CN110551065A）、氘代Capmatinib（公开号：CN110526916A）、氘代Defactinib（公开号：CN110452229A）、氘代Vistusertib（公开号：CN110407833A）相关专利。

　　泰基鸿诺与正大天晴

　　郑州泰基鸿诺医药股份有限公司在氘代药物研发领域也涉入颇深，其子公司浙江同源康医药股份有限公司已开发出两款氘代药物，分别为TY-9591和TY-302。

　　TY-9591为克唑替尼（Crizotinib）的氘代衍生物，目前处在I期临床阶段，适应症为局部晚期或转移性非小细胞肺癌。TY-302为哌柏西利（Palbociclib）的氘代衍生物，目前已获CDE临床试验默示许可，适应症为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌等晚期实体瘤或血液系统肿瘤。

　　此外，正大天晴也在氘代药物领域有所布局，其抗丙肝药物TQA-3326（达卡他韦氘代衍生物）早已进入I期临床状态，但未有更进一步的临床动态。通过国家知识产权局专利查询显示，正大天晴也有一款哌柏西利氘代衍生物申请了专利（公开号：CN106432223A），与泰基鸿诺的TY-302不同之处在于其氘代的位置有所不同。

　　氘代药物研发趋势

　　此次，多纳非尼在头对头试验中相对索拉非尼在生存获益和安全性上的提升表明，氘代药物确实可能在有效性和安全性上相对非氘代药物存在一定优势。目前，经全球获批上市的氘代药物仅有氘代丁苯那嗪，而此次多纳非尼极有可能凭借优异的临床数据成为全球第二个上市的氘代药物，这表明我国在氘代药物研发领域走在了世界前列。

　　然而通过上述对国内氘代药物研发动态的介绍不难发现，我国目前对氘代药物的研发还是基于对已有药物的氘代化。这一过程建立在早期药企对氘代药物认识不足的基础上，以往很多药物的氘代衍生物并没有被专利保护，给很多在早期就专注于氘代药物研发的企业遗留下很多规避相关氘代原型药物专利的空间。

　　但是随着各大药企对氘代药物认识的加深，现在越来越多的新药在申请专利时都将相应的氘代衍生物写入权利要求书中，对已有药物氘代化的研发之路已经越来越不可行。在这一趋势中，如若还想在氘代药物领域深耕，就必须研发全新结构的氘代药物。不得不承认，这对国内药企是一个很大的挑战，但还是期待全新结构氘代药物的研发可以在国内生根发芽乃至开花结果。

　　文章来源：CPhI制药在线