重磅！首个国产靶向单药一线完胜索拉，立下十余年首个突破！

　　2020年的第一天，肝细胞癌领域就爆出重大突破！国产肝癌新药曝出重磅好消息，迎来首个战胜索拉非尼的国产新药！

　　一线治疗中位总生存期显著优于索拉非尼！

　　2019/10/24

　　1月1日，苏州泽璟生物制药股份有限公司(以下简称“泽璟制药”)宣布甲苯磺酸多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌III期临床研究获得成功。

　　多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期注册临床研究达到了预设的主要研究终点和统计学要求；

　　纳非尼治疗组患者的总生存期与现有标准治疗索拉非尼对照组相比有显著延长，具有重要的科学意义和临床价值；

　　多纳非尼治疗具有更好的安全性，患者耐受性良好。

　　多纳非尼已经完成了肝癌领域关键III期临床研究ZGDH3，达到预设的主要终点以及安全性结果。在未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者，中位总生存期（mOS）显著优于对照药物索拉非尼治疗组，达到统计学上差异显著性且具有临床意义的延长。纳非尼组在3级及以上不良事件发生率、与药物相关的导致停药或减量的不良事件发生率方面显示出更优的安全性结果，未出现新的或超出预期的重大安全性问题。该试验的详细数据将于2020年适时公布在临床肿瘤学术大会上。而该项研究的详细数据，将于2020年适时在临床肿瘤学术大会上公布。

　　目前，泽璟制药已经提出申请，与国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心（CDE）召开新药上市申请提交前（Pre-NDA）的会议，即将于2020年初提交新药上市申请！

　　多纳非尼究为何方神圣？

　　2019/10/24

　　多纳非尼是由泽璟制药开发的口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，是全新结构的1类新药。临床前药理研究证实，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。

　　多纳非尼已获得多个国家“重大新药创制”科技重大专项支持，是中国首个完成一线治疗晚期肝细胞癌III期临床试验的国产靶向新药。ZGDH3研究也是迄今为止在中国肝癌患者中开展的入组人数最多的大型临床试验。

　　ZGDH3试验主要研究者秦叔逵教授和毕锋教授表示：“多纳非尼是晚期肝细胞癌治疗领域十二年来，全球范围内第一个在单药头对头比较的大型III期临床试验中，生存获益和安全性均优于索拉非尼的抗肿瘤新物。多纳非尼治疗肝癌临床研究的成功应是我国肿瘤新药创制的重大成果，可喜可贺！”

　　晚期肝癌的系统治疗现状

　　2019/10/24

　　肝癌方面的新药研发一直相对较慢，这些年全球的研究者都开展了很多针对肝细胞的研究，很多新药头对头PK索拉非尼，但结果都不尽如人意，如布立尼步、利尼伐尼等等都以战败告终，仑伐替尼和纳武利尤单抗也仅仅是非劣效表现，仅有阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的免疫+抗血管生成组合以及这次的多纳非尼完成战胜索拉非尼。

　　在我们期待多纳非尼的到来之前，我们先来回顾一下既然晚期HCC的系统疗法吧。

　　一线治疗

　　阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌

　　150研究是探讨阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者III期临床研究，对照组为索拉菲尼组。研究以PFS和OS为主要研究终点。结果也是非常令人惊喜，达到了两组双阳结果。OS为NE：13.2月。PFS为6.8:4.3个月。为晚期肝癌一线提供了免疫联合抗血管的新方案，首次III期达到阳性结果，意义显著！

　　Keynote524研究：乐伐替尼联合K药治疗初治晚期肝癌患者

　　采用免疫与靶向联合的手法，K+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞肝癌，有效率为36.7%。将肝癌引导至联合方向。

　　索拉非尼：经典获批抗癌药

　　索拉非尼一上市，开启晚期HCC靶向治疗新时代，2项经典研究SHARP和Oriental研究中，生存期对比安慰剂显著延长，10.7月vs7.9月，P<0.001；6.5月vs4.2月，P=0.014。

　　FOLFOX4化疗：疗效优于多柔比星

　　FOLFOX4的中位OS优于DOX（多柔比星），6.47月vs4.90月；中位PFS也优于DOX，2.97月vs1.80月；疾病控制率也是优于DOX，53.26%vs32.62%。

　　而且在中国人群的亚组分析中，FOLFOX4相比多柔比星，显著提升OS,PFS,ORR,DCR。2013年3月12日，CFDA批准奥沙利铂治疗肝癌的适应症，并写入国家指南；2015年起，美国NCCN指南已经5年连续推荐。

　　乐伐替尼：符合中国特色的抗癌药

　　与索拉非尼相比，乐伐替尼在主要终点OS方面表现出统计学意义的显著非劣效性：乐伐替尼治疗组中位OS为13.6个月，索拉非尼治疗组中位OS为12.3个月。中国人群的亚组分析发现，乐伐替尼对比索拉非尼中位OS延长，15.0月vs10.2月；中位PFS优势更为显著，9.2月vs3.6月。

　　COSMIC-312研究：阿特珠单抗联合卡博替尼一线治疗晚期肝细胞肝癌

　　自免疫联合成为新趋势后，一个更猛的方案，卡博替尼联合阿特朱单抗开启了全球的III期临床方案。是否会诞生新的临床高疗效方案，我们拭目以待。目前该研究也在招募中，需要的患者朋友可以文末扫码入群报名。

　　二线治疗

　　O+Y双免二线治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者创下了31%的二线有效率！

　　在2019年ASCO)年会上，肝癌免疫治疗的经典研究CheckMate040再次聚焦关注。此次新发布的结果，首次证实了纳武利尤单抗(O药)联合伊匹木单抗(Y药)能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益:客观缓解率(ORR)达31%，中位缓解持续时间(mDoR)为17.5个月，最长中位总生存期(mOS)达22.8个月，30个月总生存率高达44%。无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。

　　瑞戈非尼：索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗，OS达26个月

　　研究结果显示，试验组的中位总生存期为10.6个月，而对照组为7.8个月；和对照组相比，试验组的OS的风险比（HR）为0.62，死亡风险下降了38%。就次要终点而言，试验组与对照组的中位无进展生存期分别为3.1个月和1.5个月，距进展所需的中位时间分别为3.2个月和1.5个月

　　卡博替尼：获批用于索拉非尼经治的肝癌

　　卡博替尼组的中位OS为10.2个月对比安慰剂组的8.0个月，卡博替尼的中位PFS为5.2个月对比安慰剂组的1.9个月，卡博替尼降低了56%的疾病进展或者死亡的概率。

　　纳武单抗：获批二线，一线前景良好

　　在CheckMate040研究中，结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6月、二线OS为15.6月和15月。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。

　　帕博利珠单抗：二线治疗HCC的keynote-240试验失败

　　KEYNOTE-224研究是一项非随机，开放标签的2期临床研究，募集了来自10个国家47个医疗中心和医院的104名索拉非尼经治后的进展期肝细胞癌患者，试验结果显示，有效率为16.3%，疾病控制率为61.5%，中位PFS为4.8月，中位OS尚未达到。

　　KEYNOTE-240对帕博利珠单抗配合最佳支持治疗，与安慰剂配合最佳支持治疗进行了比较研究，以治疗早期接受系统治疗的晚期HCC患者。虽然该研究显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗组在OS和PFS方面有所改善，但其结果并不具有统计学意义。

　　基于Keynote-224和240的结果，默沙东现在寄希望于正在进行的Ⅲ期Keynote-394试验帕博利珠单抗+BSCvsBSC用于二线治疗亚洲接受过系统治疗的HCC患者。

　　雷莫芦单抗：AFP≥400ng/mL的患者显著获益

　　REACH-2试验是针对AFP大于400的肝癌患者设计的，即列为入选标准。

　　结果显示，雷莫芦单抗对比安慰剂，DCR提升，59.9%vs38.9%；中位OS和中位PFS延长，8.5月vs7.3月，2.8月vs1.6月。

　　将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400ng/mL的患者进行了汇总分析。结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月vs5.0月P=0.0002）。

　　国产PD1:卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼潜力十足

　　①单药二线治疗晚期肝癌，阳性结果国际宣讲

　　2018年ESMO大会上，解放军东部战区总医院秦叔逵教授关于“卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期肝细胞癌患者的随机、多中心、II期研究”作为最新突破性进展（LBA）应邀进行口头报告。这是全球样本量最大（220例）、入组人群HBV感染率最高（84%）的肝癌免疫治疗研究。相比其他PD-1抑制剂，该研究入组人群基线状况更差，乙型肝炎病毒（HBV）感染人群比例更高，同时疗效和安全性相当，ORR达13.8%，6个月OS率达74.7%，其中73.3%获得缓解的受试者仍在持续缓解中，长期生存获益显著。目前已提交国内适应症审查中，有望成为国内第一个被批准用于肝癌的免疫药物。

　　②与阿帕替尼联合，创造免疫+抗血管国产特色组合高疗效风采

　　在一项II期研究中，采用卡瑞利珠单抗200mgQ2W联合阿帕替尼250mgQD连续给药治疗晚期肝癌（患者均为HBV+）的研究，研究显示两药联合方案ORR可达50.0%，DCR达93.8%，mPFS达7.2个月，不良反应可耐受。目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的II期/国际多中心III期临床研究以及一线应用卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4/GEMOX治疗肝癌的临床研究，均正在开展，有望为肝癌患者带来更多生存获益。

　　国产PD1替雷利珠单抗

　　百济神州研发的替雷利珠单抗在针对晚期肝细胞癌(HCC)患者的临床试验中疗效也比较突出。其在ESMO2018年会上公布的结果显示：实验中纳入49例经治晚期HCC患者，患者接受了替雷利珠单抗单药的治疗，其中有6人出现了部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为12.2%（6/49），疾病控制率(DCR)为51%（25/49）。同时百济在2018年1月就开展了替雷利珠单抗一线治疗HCC的临床III期试验，为最早开展一线HCC的国产PD-1，后续结果值得我们期待。

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