新发现！《LungCancer》爆文：MET异常竟可增效PD1治疗！？

　　昨天，肺癌国际著名杂志《LungCancer》发布了一篇劲爆文章，初步揭示了MET通路异常用PD1可能有奇效的情况。MET通路异常包括点突变（如14跳跃突变等）、扩增、重排和过表达。在肺癌中以MET突变、扩增和过表达多见。该研究中的主要结论有三：

　　相比MET阴性，MET通路异常的NSCLC（非小细胞肺癌）患者PDL1表达明显更高，同时肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）也更丰富。

　　在MET异常中，这种情况以MET扩增最为明显，MET扩增与CD8阳性的肿瘤TIL相关。

　　与EGFR/ALK阳性的肿瘤不同，MET扩增肿瘤对免疫治疗可能有效。

　　研究目的

　　分析MET异常及四种TIL关系

　　这项研究对622例NSCLC患者术后切除的肿瘤标本进行了MET和MET磷酸化蛋白表达的检测。其中272例组织还做了MET扩增的荧光原位杂交检测。同时，还进行了免疫组化检测PDL1表达，对肿瘤细胞巢（tumornest）及肿瘤间质中的CD8+、Foxp3+、CD45RO和PD1+TIL进行了分析。研究目的在于探索这些免疫标志物与MET通路异常之间的关系。

　　纳入分析的622个NSCLC标本中，65.6%为肺腺癌，27.2%为鳞癌，7.2%为其他病理类型。患者中位年龄为68岁，68.3%为男性，29.6%为不吸烟。根据临床分期，63%为I期，17.2%为II期，19.8%为III期。20.7%有EGFR阳性，1.6%为ALK阳性，60.8%有TTF-1阳性。

　　1.MET异常在肺腺癌中更为多见（相比其他肺癌类型）

　　MET表达阳性的比例占了13.5%，并且在肺腺癌中更为多见（相比其他组织类型的P＜0.001）。MET阳性在年轻患者（P=0.043），EGFR突变（P=0.001）和TTF-1突变（P＜0.001）中更多见。MET磷酸化表达阳性占了2.9%（18例），在肺腺癌中更多见（16例）。在272例使用FISH检测的肿瘤中，MET扩增发生率占了8.8%，并且在肺腺癌（P＜0.001）及TTF-1阳性（P＜0.001）肿瘤中更为多见。研究发现，MET表达阳性及MET磷酸化表达阳性之间有显著的统计学相关（P＜0.001）。

　　2.MET通路异常肿瘤的PDL1表达更高

　　所有的MET通路异常都与PDL1表达呈强相关。PDL1HS（Histologicalscore）水平在MET异常肿瘤中更高：MET表达P＜0.001，MET磷酸化表达P=0.002，MET扩增P=0.019。同样，MET异常肿瘤中有更高的PDL1阳性率：MET表达P＜0.001，MET磷酸化表达P＜0.001，MET扩增P=0.012。

　　单因素回归分析也得出三种MET异常与PDL1阳性率相关。多元回归分析得出，在调整了性别、年龄、吸烟情况、分期和EGFR突变后，MET表达和MET扩增可独立预测PDL1阳性，OR（比值比）分别为12.30和3.73。

　　3.MET通路异常肿瘤的淋巴细胞浸润更多，MET扩增与CD8+TIL独立相关

　　研究还分析了MET异常与TIL四个亚组（CD8，Foxp3，CD45RO，PD-1）之间的关系。结果显示，MET异常肿瘤的肿瘤细胞巢中观察到TIL数量的显著增加，在间质区只观察到部分的TIL亚组在MET异常肿瘤中有增加的情况（具体见下图）。

　　单因素回归分析得出MET异常可预测肺腺癌患者中的肿瘤TIL，其中又以肿瘤细胞巢更为显著（相比间质）。对年龄、性别、吸烟状态、分期及EGFR突变进行调整后，多元回归分析显示只有MET扩增与肿瘤CD8+TIL独立相关。

　　4.PD1起效患者中多见MET异常

　　6例患者使用PD1单抗治疗（3例O药，3例K药），其中3例达到部分缓解（PR），2例为疾病进展（PD）。3例起效患者中有2例都有MET过表达，同时这两例的MET磷酸化表达为阴性。2例起效的患者显示MET拷贝数的增加（4.26/cell，4.54/cell）。有MET扩增的两例患者用免疫治疗的疗效很不错。

　　总之，MET通路异常可增加肿瘤中免疫细胞浸润，与免疫治疗疗效更好似乎相关，这意味着MET异常患者在靶向耐药后是否也可尝试PD1？或者将PD1联合靶向放前线治疗？但研究缺乏对照及大样本临床疗效考察，还不能下定论，结果仅供参考。

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