究竟哪个PD-1性价比高？

　　肿瘤免疫面面观系列推出后，很多读者会问：究竟哪个PD-1最好？

　　我们先看看市场对于PD-1药物的反响如何？

　　PD-1药物市场

　　2018年K药销售71.71亿美元，O药67.35亿美元，合计139.06亿美元。

　　截至2019年Q3，K药销售79.93亿美元，O药54.41亿美元，两药全年合计将超180亿美元。

　　全球PD-1市场火爆，2019年作为中国免疫治疗元年，多个PD-1获批上市，那国内的销售情况又是如何？

　　注：销量预估根据各公司财报进行推算

　　2019年中国PD-1市场60亿人民币，也是极为火爆，外企与本土药企平分秋色。除了以上5家，最近又批准了AZ公司的I药和百济神州的替雷利珠单抗，那么问题来了。

　　1、哪个PD-1性价比最高呢？

　　所谓药物的性价比，就是疗效/价格。

　　疗效作为分子自然是越大越好，生存时间越长越好，

　　价格作为分母，自然是越便宜越好，最好是免费。

　　价格是人为定价，尽管会配套一些赠药政策，但也是固定量。

　　疗效却因个体的差异参差不齐，无法准确判断个体的生存时间，因此这是可变量。

　　PD-1类药物作为一种大分子药物，它们的作用机理和基本结构原则上是一样的，但生物制备和结构细节的差异导致了彼此间的差异化，这些差异并不会造成PD-1类药物之间的风马牛不相及，除非一些脱靶效应的存在。

　　疗效（可变量）/价格（固定量）=性价比

　　价格（固定量）

　　既然价格是固定量，那么先比较各公司的定价，包括赠药计划。

　　赠药计划：

　　1.O药：适应症肺癌和头颈鳞癌，买3次赠3次，后续均为买3次赠4次，循环直至满两年。

　　2.K药：适应症肺癌和黑色素瘤，买2次赠2次，后续均为买2次赠3次，循环直至满两年。

　　3.卡瑞利珠单抗：买2次赠2次，再买4赠至一年，不超过18支。

　　4.特瑞普利单抗：适应症黑色素瘤，买4次赠4次。

　　5.信迪利单抗：已进医保，无赠药。

　　单独看上面的表格，并无法获得性价比的答案。

　　目前临床实践中，特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗都有2周或3周方案，2周方案1年需治疗26次，3周方案需治疗17次，下表中黄色区域为赠药期。

　　一年365天，把用药次数划分为52个用药周数，享受赠药的条件是肿瘤尚未进展，即未PD。

　　为了简便计算和对比：

　　1.将信迪利单抗进入医保的霍奇金淋巴瘤适应症和特瑞普利单抗赠药计划的黑色素瘤适应症排除，这两个癌种所覆盖的人群太少；

　　2.选取最少用药次数，即O药双周方案的1年26次，其余PD-1均为三周方案的17次。

　　3.选取K药和O药的赠药计划方案，非赠药方案的价格更昂贵而不具备可比性。

　　如何预估癌种进展的时间呢？用中位无进展生存期PFS来评估，也就是50%人群疾病进展所需的时间。

　　以大癌种的肺癌和肝癌做示范：

　　肺癌的KEYNOTE-407、KEYNOTE-189、KEYNOTE-042和IMPOWER-150中的免疫治疗组中位PFS为8个月左右。

　　肝癌IMBRAVE-150中免疫治疗组的中位PFS为6.8个月。

　　1.如果中位PFS选择在6.8个月，用药周数落在27-28周，此时的排列顺序是：

　　K药17.9万>O药14.72万>卡瑞利珠单抗11.88万>特瑞普利单抗7.2万>信迪利单抗5.7万。

　　K药最贵，花费17.9万，最便宜的信迪利单抗5.7万，然后是特瑞普利单抗7.2万，最贵与最便宜差距三倍以上。

　　2.如果中位PFS选择在8个月，用药周数落在33周，此时的排列顺序是：

　　K药21.48万>O药16.56万>卡瑞利珠单抗11.88万>特瑞普利单抗8.64万>信迪利单抗6.84万。

　　排列顺序没有变化，最贵与最便宜差距依旧三倍以上。

　　横坐标为治疗周数，纵坐标为治疗花费，将治疗周数延长至一年，可以发现K药一直是花费最贵的PD-1药物，信迪利单抗和特瑞普利单抗是最便宜的两种PD-1。

　　尽管卡瑞利珠单抗（三周治疗方案）在第21周（5个月）可享受赠药直至一年，但在第21周（5个月）时已花费高达11.88万元，对应信迪利单抗4.56万元和特瑞普利单抗5.76万元，直至第45周（10.5月）才勉强追平特瑞普利单抗的花费，此时已经大大超过肺癌的中位PFS8个月和肝癌的6.8个月，病人很可能已经疾病进展而无法获得赠药。因此选择卡瑞利珠单抗就是在赌，赌是否能成为极其幸运儿，能够享受到至一年的赠药方案，否则性价比就低了。

　　疗效（可变量）

　　O药K药价格远高于国产PD-1，甚至达到3倍，前文也说到同属PD-1类药物，疗效差距不会风马牛不相及，疗效不会达到3倍以上的差距，否则国家就不会批准国产PD-1上市了。

　　综上分析价格的固定量后，初步选择两款价格最便宜的PD-1：信迪利单抗和特瑞普利单抗。

　　那么它们的疗效（可变量）如何呢？

　　批准适应症中除了特瑞普利单抗是以实体瘤的黑色素瘤适应症获批，余下的全部是以血液瘤的霍奇金淋巴瘤获批。

　　霍奇金淋巴瘤对免疫疗法的高响应性使得药物研发会顺利一些，而中国人群黑色素瘤主要以响应低的肢端型和黏膜型为主，其临床药物的研发会稍微困难。

　　以实体瘤的临床研究数据对比，信迪利单抗缺乏相应数据，因此选择了其他PD-1的研究数据进行参考，以下表格数据均不是头对头对比。

　　1、黑色素瘤

　　西方人群的黑色素瘤90%原发于皮肤，但黄种人仅占1-5%，而原发于肢端和黏膜的黑色素瘤是黄种人的主要类型，两者占70%，也是预后最不好的两种类型，黏膜黑色素瘤预后最差，5年生存率低于14%，一直缺乏有效的治疗手段。

　　这是两个独立的单臂注册研究，研究人群均为中国黑色素瘤患者，类似的研究方案，将数据结果进行横向参考：尽管特瑞普利单抗入组了更多后线治疗的病人，仍取得了不俗的硬终点OS23.2个月。

　　全球首个PD-1联合VEGFR抑制剂治疗未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤研究取得了历史性突破，ORR48.3%和DCR86.2%，mPFS高达7.5个月，其中的PD-1也是特瑞普利单抗。

　　2、EGFRTKIs耐药的NSCLC

　　免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC的尝试一直不顺利，目前获批的方案均为治疗驱动基因阴性的NSCLC。

　　驱动基因中最大比重的EGFR突变采用的是EGFRTKIs治疗，但一旦耐药后续方案只能选择化疗方案，这些化疗方案的ORR一般在30%左右，中位PFS仅为4-5个月。

　　中国人群EGFR突变（60%）比例远高于西方人群（15%），40-60%会发生突变耐药，后续面临无药可用。

　　特瑞普利单抗的一项II期多中心单臂研究，入组EGFR-TKI治疗失败的无T790M突变的晚期NSCLC患者，接受特瑞普利单抗联合培美曲塞/卡铂治疗4-6周期后，特瑞普利单抗和培美曲塞维持治疗。

　　入组40例患者，ORR为50%，DCR达到87.5%，PFS为7.0个月，PD-L1阳性患者的PFS为8.2个月。

　　3、鼻咽癌

　　这也是中国特色的肿瘤，全球至少一半鼻咽癌在中国，多发生于我国广东地区，俗称“广东癌”，对于化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者，还没有更好的标准治疗方案。

　　特瑞普利单抗在鼻咽癌领域开展了一项目前全球最大样本量的免疫单药II期研究，ORR25.5%，PD-L1阳性人群ORR31.8%。

　　4、尿路上皮癌

　　指南推荐一线化疗用于晚期尿路上皮癌的治疗，但对于化疗失败的患者依然缺乏有效治疗方案。

　　下表显示两个独立的单臂单药研究，研究人群均为中国尿路上皮癌患者，类似研究方案，将数据结果进行横向参考：整个研究特瑞普利单抗入组了接近7成PD-L1阴性病人，但ORR依旧22.7%，在PD-L1阳性病人ORR更是高达38.5%，OS18.7个月。

　　纳入更多产品的数据进行横向参考，特瑞普利单抗是目前国内外同类单药治疗尿路上皮癌公开数据中最高。

　　结论

　　首先回答片头的问题，最好PD-1药物的描述过于片面，市面上有很多PD-1药物和PD-L1药物，对应治疗不同的肿瘤，总有一款最适合的组合。

　　但是可以试着去找性价比最高的PD-1。

　　套用公式：性价比=疗效（可变量）/价格（固定量），前面分析到，最便宜的两种PD-1药物是信迪利单抗和特瑞普利单抗，相同的疗程下，信迪利单抗非适应症治疗的价格大约便宜特瑞普利单抗非适应症约20%，

　　目前国内PD-1基本没有大三期研究结果公布，基于目前已公布的实体瘤研究数据，特瑞普利单抗的疗效远超想象，尤其在黑色素瘤、EGFRTKI耐药NSCLC和尿路上皮癌的数据已完全弥补了20%的价格差异，甚至溢出。

　　性价比最优之：

　　治疗黑色素瘤：特瑞普利单抗

　　治疗霍奇金淋巴瘤：信迪利单抗

　　治疗EGFRTKI耐药的NSCLC：特瑞普利单抗

　　治疗其他：特瑞普利单抗

　　在PD-1的新医保政策、赠药计划或研究数据未进一步更新之前，以上结论是笔者个人推断，仅供参考。

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