2020开年肝、胃、结直肠癌最新进展汇总

　　ZGDH3研究：多纳非尼一线治疗中位总生存期显著优于索拉非尼！

　　多纳非尼已经完成了肝癌领域关键III期临床研究ZGDH3，达到预设的主要终点以及安全性结果。在未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者，中位总生存期（mOS）显著优于对照药物索拉非尼治疗组，达到统计学上差异显著性且具有临床意义的延长。纳非尼组在3级及以上不良事件发生率、与药物相关的导致停药或减量的不良事件发生率方面显示出更优的安全性结果，未出现新的或超出预期的重大安全性问题。该试验的详细数据将于2020年适时公布在临床肿瘤学术大会上。而该项研究的详细数据，将于2020年适时在临床肿瘤学术大会上公布。

　　目前，泽璟制药已经提出申请，与国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心（CDE）召开新药上市申请提交前（Pre-NDA）的会议，即将于2020年初提交新药上市申请！

　　02、Imbrave150：阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌

　　150研究是探讨阿特朱单抗联合贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞肝癌患者III期临床研究，对照组为索拉菲尼组。研究以PFS和OS为主要研究终点。结果也是非常令人惊喜，达到了两组双阳结果。OS为NE：13.2月。PFS为6.8:4.3个月。为晚期肝癌一线提供了免疫联合抗血管的新方案，首次III期达到阳性结果，意义显著！

　　03、Keynote524研究：乐伐替尼联合K药治疗初治晚期肝癌患者

　　采用免疫与靶向联合的手法，K+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞肝癌，有效率为36.7%。将肝癌引导至联合方向。

　　目前III期研究LEAP-002正在开展中，期待阳性结果。

　　04、checkmate040研究：O+Y双免二线治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者创下了31%的二线有效率！

　　在2019年ASCO年会上，肝癌免疫治疗的经典研究CheckMate040再次聚焦关注。此次新发布的结果，首次证实了纳武利尤单抗(O药)联合伊匹木单抗(Y药)能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益:客观缓解率(ORR)达31%，中位缓解持续时间(mDoR)为17.5个月，最长中位总生存期(mOS)达22.8个月，30个月总生存率高达44%。无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。

　　05、FGFR抑制剂BLU-554治疗FGF19信号异常的肝癌患者

　　BLU-554是一种强效、选择性的口服FGFR4抑制剂，在一项I期剂量递增/剂量扩大的晚期HCC研究中，使用IHC测量的FGF19表达作为通路激活的生物标志物。在剂量增加方面，25例患者每天服用140至900毫克BLU-554;81例患者扩大了最大耐受剂量(600毫克，每日一次)。在不同剂量下，FGF19阳性患者的总有效率为17%，中位反应持续时间:5.3个月(95%CI，未达到3.7个月)，而FGF19阴性患者的总有效率为0%。这些结果证实FGFR4在FGF19阳性的晚期HCC中是一个可靶向的驱动器。

　　胃癌篇

　　01、HER2治疗进展：免疫+靶向，高效霸居一二线

　　1.K药联合曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2胃癌，ORR达87%

　　2019ASCO报告了一项研究者发起的单中心II临床研究，筛选未经治疗的晚期HER2+胃癌患者（n=37）给予曲妥珠单抗8mg+K药200mg诱导治疗一周期后给予K药+曲妥珠单抗+CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）治疗。

　　研究结果发现，中位PFS达11.3个月，ORR达87%，循环肿瘤DNA分析显示HER2扩增人群中位PFS达14.8个月（对比无扩增人群7.9个月），可能成为预测靶向联合免疫治疗的预测指标，亚组分析显示，PD-L1阳性和HER2阳性患者比起阴性患者更能获益。III期RCT研究KEYNOTE-811正在进行中。

　　2.Margetuximab联合K药二线治疗胃癌，ORR为41.4%

　　Margetuximab是一款靶向HER2的单克隆抗体药物，将它与K药两者联合用药旨在协调地调动先天免疫和适应性免疫，开发出一种无化疗方案，用于HER2阳性胃癌的治疗。入组的胃癌患者接受了margetuximab的II期推荐剂量15mg/kg联合帕博利珠单抗200mg的治疗，两种药物均为每3周给药一次。

　　结果显示，Margetuximab联合K药二线治疗HER2+胃癌的ORR为41.4%，DCR为72.4%，中位PFS为5.5个月，中位OS未达到，耐受性可接受。margetuximab和免疫检查点抑制剂的联合治疗，有望为HER2阳性（IHC3+）胃癌患者提供一个不含化疗药物的治疗方案。

　　02、免疫进展：各大PD1挑战胃癌，新组合突破MSS“免疫不获益型”的难关

　　1.ATTRACTION-2研究打开中国胃癌免疫治疗之门

　　ATTRACTION-2研究纳入了493位日本、韩国与中国台湾三地既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌患者，接受O药进行治疗。结果显示，与安慰剂组相比，O药可降低38%死亡风险，中位OS分别为4.14个月与5.26个月，基于此结果，O药成为全球首个获批胃癌适应症的免疫治疗药物。今年的CSCO大会公布了ATTRACTION研究中国台湾患者的亚组数据。

　　亚组分析显示，O药的OS风险比为0.49，降低一半以上的死亡风险，相比总人群OS的HR=0.62，优势更为突出。长期生存方面，O药组2年总OS率为10.0%，1年为20.0%，相比安慰剂组都有明显的提高（安慰剂组数值早在1年之前就已归0）。

　　2.O药+瑞格非尼成功挑战MSS型，创下历史疗效新高！

　　80%的胃癌患者属于MSS（微卫星稳定），既往针对性的大量免疫研究折戟沉沙。所幸，目前国外用PD1联合方案治疗MSS/pMMR型肿瘤已经取得了不少成功，最经典的就2019ASCO年会上公布的PD1单抗O药联合瑞戈非尼的REGONIVO研究结果。该1b期研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受O药+瑞戈非尼治疗。

　　研究招募的所有胃癌患者均为MSS型，ORR为44%，中位PFS为5.8月。

　　3.其他

　　·拓益二线之后治疗晚期胃腺癌，整体人群ORR为12.1%，DCR达到39.7%，中位反应时间为1.8个月，中位缓解持续时间（mDOR）长达9.4个月。

　　·拓益联合化疗一线治疗晚期胃癌，ORR为66.7%，DCR为88.9%，PFS为5.8个月。

　　·卡瑞利珠单抗与化疗、阿帕替尼联合用于胃癌或胃食管交界癌患者的治疗具有一定临床效果，在43例疗效可评估的患者中，其中28例达到部分缓解，19例为确认的部分缓解，14例达到疾病稳定，10例发生疾病进展。

　　·信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究中队列F的初步试验数据显示，20例患者中的ORR为85.0%，DCR为100.0%。中位DOR为5.3个月，中位PFS为7.5个月。

　　·百济神州的特瑞普利单抗单药后线治疗胃癌的ORR为12.1%，DCR为39.7%，中位DOR为9.4个月。

　　03、抗血管治疗：阿帕替尼联合覆盖胃癌全线治疗

　　阿帕替尼（抗血管多靶点TKI）单药后线治疗相比安慰剂也能延长OS，但疗效有限，以下介绍联合方案。

　　1.阿帕替尼联合化疗一线治疗胃癌，ORR达72.7%

　　一项研究应用不同剂量的阿帕替尼（250mg、375mg、500mg、625mg、750mg）联合POF（紫杉醇+奥沙利铂+5-FU/LV）。在可评价患者中独立影像评估的总体有效率是72.7%，中位PFS和OS均还未达到。

　　2.阿帕替尼联合PD1一线治疗胃癌，DCR达50%

　　2019IGCC，沈琳教授展示了国产PD1卡瑞利珠单抗联合化疗或联合阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃癌或胃食管腺癌（GC/GEJ）的研究报道。研究纳入未经治的HER2-晚期GC/GEJ患者，随机分配到队列1（SHR-1210+卡培他滨+奥沙利铂治疗4-6周期，随后是SHR-1210加阿帕替尼）或队列2（SHR-1210+阿帕替尼）。

　　队列一：从2018年3月27日至2018年11月25日，共纳入48例患者在队列1中接受治疗。在接受评价的26例受试者中，18例患者达到PR部分缓解，ORR为69%；6例换者为SD疾病稳定，DCR为92%。中位PFS和OS尚未达到。

　　队列二：在接受评价的14例患者中，3例患者达到PR，ORR为21%；4例患者者为SD，DCR为50%。

　　3.阿帕替尼联合化疗二线治疗胃癌，DCR达82.4%

　　该研究计划纳入20例晚期胃癌含紫杉醇化疗方案耐药患者，2019ESMO会议报道的是18例患者的研究结果。方案特点是绝大部分患者用的是850mg阿帕替尼联合含紫杉醇的化疗方案作为晚期胃癌的二线及以上治疗。结果显示患者的疾病控制率达到82.4%，ORR达29.4%，中位PFS达到4.2个月。

　　04、新药、新方案篇

　　TAS102治疗胃癌，FDA已获批

　　2019年2月TAS102（抗癌化疗复合药物曲氟尿苷替匹嘧啶片）获得FDA批准用于后线治疗胃癌，基于TAGS研究。试验入选了507例胃腺癌和胃食管结合处癌患者，患者既往接受过≥2线的全身化疗。入选患者随机分为TAS-102组和安慰剂组。结果显示，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者（5.7vs3.6个月），HR0.69;P=0.00029。TAS-102组的12个月的OS率也远超安慰剂组（21%vs13%）。在无进展生存期方面，TAS-102改善不明显，对比安慰剂组为:2.0vs1.8个月，P<.0001。2组的6个月PFS率为：15%vs6%。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组（ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%）。

　　结直肠癌篇

　　01、靶向进展：新药、多药联合方案猛如虎！

　　①结直肠癌有望添新靶向药！BRAF突变新疗法获FDA优先审查

　　近期，美国FDA已受理辉瑞（Pfizer）公司提交的一份补充新药申请（sNDA）并授予了优先审查。该sNDA申请批准Braftovi（encorafenib，康奈替尼）与Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）双药联合的用药方案，用于治疗1或2线治疗后的晚期BRAFV600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者。

　　基于III期BEACONCRC试验的结果对该组合疗法给予优先审评的决定，该研究在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的晚期BRAFV600E突变mCRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案和Braftovi三药方案（Braftovi+Erbitux+Mektovi）相对于Erbitux与含伊立替康联合用药方案（对照）的疗效和安全性。

　　结果显示，与对照组相比，Braftovi二药方案治疗组和三药方案治疗组总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）均表现出改善。三联疗法中位总生存期为9.0个月，而对照组为5.4个月。在双联组中，中位总生存期为8.4个月，较对照组有显着改善。

　　三药联合PFS为4.3个月，双联治疗组为4.2个月，对照组仅1.5个月。三药治疗6个月时的生存率评估为71％，而双联疗法为65％，对照组为47％。

　　描述性分析结果显示，在总的研究群体中，二药方案和三药方案的疗效相当。二药方案和三药方案没有表现出非预期的毒性。

　　②KRASG12C突变神药AMG510报告结肠癌数据结果

　　今年ESMO大会上，安进公司公布了自家KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，该研究评估了AMG510在先前治疗过的KRASG12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效。此次最新数据首次证实了AMG510在结直肠癌（CRC）和阑尾癌中显示出抗肿瘤活性。

　　在55名能够评估疗效的患者中：有29名CRC患者，其中12名CRC患者接受了剂量为960mg的AMG510治疗。1名患者达到部分缓解，10名患者达到疾病稳定，DCR为92%；目前仍然有10名患者在接受治疗。在13名接受剂量为960mgAMG510的NSCLC患者中，7名（54%）达到部分缓解，6名（46%）达到疾病稳定，DCR为100%。在2名能够被评估的阑尾癌患者中，1名达到部分缓解，另1名疾病稳定。

　　③曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2扩增mCRC的II期试验

　　TRIUMPH研究入组HER2IHC+++或NGS检测HER2扩增、RAS野生型、既往治疗失败的晚期结直肠癌患者，采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗。

　　一共入组19例患者，其中18例可疗效评价，总体ORR为35.3%，DCR为64.7%。在组织HER2阳性的17例中6例获得ORR，ctDNA检测HER2扩增阳性的15例中，5例获得ORR。总体PFS为4.0月。

　　研究达到了主要终点，再次证实曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的HER2双抗治疗的抗瘤活性。结合IHC+++和ctDNA可能更好的筛选优势人群。

　　④曲妥珠单抗联合tucatinib（突卡替尼）治疗HER2扩增mCRC

　　人群的入组标准和HER2判断标准均与以上研究类似。治疗上采用曲妥珠单抗联合突卡替尼，后者是具有HER2高选择性的口服型TKI，不会对EGFR产生作用，也就避免了EGFR抑制剂的常见毒性。

　　入组26例患者，23例为可评价人群，12例取得ORR（46.2%），中位PFS为8.1月，中位OS为18.7月。

　　该研究的ORR是mCRC抗HER2治疗所有研究中目前所见最高的，虽然不同试验间的比较需要很谨慎，但这么令人鼓舞的结果，提示该种新型抗HER2治疗模式具有强大的潜力。

　　02、免疫进展：突破MSS瓶颈，多种PD1新组合挑战“无获益”型患者

　　①O药+瑞格非尼治疗MSS型mCRC，有效率达33%！

　　在胃癌治疗提到的REGONIVO研究中，MSS型晚期结直肠癌患者用O药+瑞格非尼的后线ORR达到33%之高，突破MSS不能从免疫治疗获益的魔咒。

　　②I药+tremelimumab三线及以上治疗MSS型mCRC，TMB高的人群获益更为明显。

　　相比对照组安慰剂组，OS有延长，6.6vs4.1个月，P值有统计学意义。其中，TMB高的MSS患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5vs3.0个月（P=0.004）。

　　③术前放化疗序贯O药治疗MSS型结直肠癌患者，pCR率可以达到30%

　　在一项2期研究中纳入了37例MSS型可手术根治的局晚期直肠癌患者，在术前放化疗后使用O药进行新辅助治疗。

　　结果显示，病理完全缓解率pCR为30%，非常耀眼。

　　03、O+Y双免疫疗法在转移性结直肠癌中的研究

　　在2019年的胃肠道肿瘤会议由国际胃肠肿瘤学会(ISGIO)上，医学博士HowardHochster表示根据2017年和2018年发表的结果确定了PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab，以及O药与CTLA-4抑制剂ipilimumab的组合，是作为dMMRmCRC的有效选择。对CheckMate-142试验的分析表明，无论在一线或后线治疗中MSI-H/dMMRmCRC的患者，联合治疗产生的结果相似，ORR为55%和60%。

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