胃肠道间质瘤(GIST)迈入精准医疗新时代！美国FDA批准靶向药Ayvakit，基石药业拥有中国权利！

　　Blueprint Medicines是一家专注于探索具有特定基因特征的癌症、罕见病及癌症免疫疗法的精准医疗公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准靶向抗癌药Ayvakit(avapritinib)，用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)基因18号外显子突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者。

　　值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是唯一一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。

　　基石药业已与Blueprint Medicines达成独家合作及授权协议，获得了包括Ayvakit(avapritinib)在内的三款候选药物在中国大陆、香港、澳门及台湾的开发与商业化权利。Blueprint Medicines保留在世界其他地区开发及商业化这三款候选药物的权利。

　　FDA根据I期NAVIGATOR临床试验的数据，以及avapritinib多项临床试验的综合安全性结果，授予了Ayvakit完全批准。在PDGFRA基因18号外显子突变的GIST患者中，Ayvakit治疗的总缓解率(ORR)达86%(95%CI:69%,93%)，且中位缓解持续时间(DOR)尚未达到。研究中，最常见的不良反应(>20%)为水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍、呕吐、食欲下降、腹泻、发色改变、流泪增多、腹痛、便秘、皮疹和头晕。Blueprint Medicines公司已计划在一周内将Ayvakit推向美国市场。

　　GIST是一种罕见的由基因组驱动的胃肠道肉瘤。约6%的新诊断GIST患者具有PDGFRA外显子18突变。最常见的PDGFRA外显子18突变是D842V突变，它对所有其他已批准的疗法都是耐药的。一项回顾性研究表明，当这些患者接受伊马替尼治疗时，他们的ORR为0%。

　　NAVIGATOR研究的调查员、俄勒冈州健康与科学大学医学教授Michael Heinrich表示：“今天Ayvakit的批准，对PDGFRA外显子18突变的GIST患者的护理提出了一个新的标准，这是一个基因组定义的群体，先前的治疗选择非常有限。现在，我们第一次可以为这些患者提供一种针对其疾病潜在基因病因的高效治疗药物。在我们对GIST分子基础日益了解的基础上，这项里程碑开创了这种疾病的精确医学新时代。FDA的批准代表了一种行动号召，即按照临床指南的建议，在所有GIST患者开始激酶抑制剂治疗之前，对其进行突变检测，以便合适的患者能够意识到这种有前途的新药的好处。”

　　Blueprint Medicines公司首席执行官Jeff Albers表示：“Ayvakit的完全批准是基于我们的I期NAVIGATOR临床试验的可靠数据，这对我们公司来说是一个令人难以置信的里程碑，更重要的是，对于患有PDGFRA外显子18突变的GIST患者，他们一直在等待新的治疗方案。Ayvakit是我们研究平台获得批准的第一个药物。随着我们开始向患者及其医疗提供者提供Ayvakit，我们的目标是巩固我们在精确医学领域的领导地位。”

　　在宣布FDA批准Ayvakit的同时，Blueprint Medicines公司还宣布，FDA已将最初提交的新药申请(NDA)中avapritinib拟议的适应症分为了2个单独的NDA：一个是FDA今天批准的PDGFRA外显子18突变GIST，另一个是四线治疗GIST。四线GIST适应症的处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年2月14日。如前所述，对于四线GIST的NDA，可能需要将PDUFA目标日期延长3个月，以便Blueprint Medicines公司向FDA提交III期VOYAGER研究的顶线数据，该研究正在评估avapritinib与瑞戈非尼(regorafenib)在三线或四线GIST的疗效。2019年ASCO年会上公布的数据显示，avapritinib治疗四线GIST的总缓解率(ORR)为22%，中位缓解持续时间(DOR)为10.2个月。

　　Ayvakit的活性药物成分为avapritinib，可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药是一种I型抑制剂，旨在靶向活性激酶构象;所有致癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对胃肠道间质瘤(GIST)相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症(SM)患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

　　目前，Blueprint Medicines公司正在开发avapritinib用于晚期GIST、晚期SM、惰性和冒烟型SM的治疗。之前，美国FDA已授予avapritinib治疗2种适应症的突破性药物资格：治疗携带PDGFRα D842V突变的不可切除性和转移性GIST，治疗晚期SM(包括ASM、SM-AHN、MCL亚型)。

　　来自I期EXPLORER研究的数据显示，avapritinib治疗晚期SM患者总缓解率(ORR)达到了77%。此外，数据还显示，在涵盖晚期、冒烟型(smoldering)、惰性类型的SM患者中，均取得了一致的持久和深刻缓解，并且随时间推移缓解持续加深。此外，持续治疗长达34个月时，中位总生存期(OS)数据仍未达到。

　　根据上述数据，Blueprint Medicines公司计划在2020年第一季度向美国FDA提交一份新药申请，寻求批准avapritinib用于晚期SM患者的治疗，包括侵袭性SM(ASM)、伴有相关血液肿瘤的SM(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等亚型。(生物谷Bioon.com)

　　原文出处：Blueprint Medicines Announces FDA Approval of AYVAKIT? (avapritinib) for the Treatment of Adults with Unresectable or Metastatic PDGFRA Exon 18 Mutant Gastrointestinal Stromal Tumor

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