iScience：揭示与p53相关的癌症化疗耐受机制

　　在全球，有超过一半以上的癌症病例都与p53基因突变有关，其所产生的蛋白能够保护DNA免于诱发癌症的改变，当该蛋白变形时，其不仅会失去保护能力，还会产生新的功能，其就会扮演“叛徒”的角色， 通过形成可能对化疗产生耐受的蛋白簇，从而促进肿瘤的扩散，目前研究人员并不清楚这种情况发生的机制，以及其是如何产生耐药性的。

　　近日，一项刊登在国际杂志iScience上的研究报告中，来自巴西国家结构生物学和生物成像科学技术研究所的科学家们通过研究在胶质母细胞瘤所衍生的化疗耐受性细胞中鉴别出了大量“叛徒”蛋白，同时研究者揭示了这些蛋白如何发生变形来抵御疗法，其能形成比健康个体机体中更大尺寸的团块，其中一些还具有淀粉样蛋白的特性(当突变诱发团块时)，这项研究中，研究人员首次在活细胞的细胞核中观察到了这些变化。

　　活细胞的使用对该领域的研究至关重要，文章中，研究人员在活细胞中鉴别出了小型的低聚体分子(oligomers)，即比健康p53版本稍大一些的结构，其会促进p53的聚集，而且更接近于人类机体中发生的状况。研究人员对p53特异性突变(M2371)进行研究，这非常重要，因为未发生突变的原始蛋白和其它突变并不能介导相同的药物耐受性。

　　研究者Lima Silva表示，他们对p53突变已经研究了超过15年时间，首先他们识别出了变形蛋白形成淀粉样聚集体的倾向，以及不同功能形式在癌症发生中所扮演的关键角色。研究者观察到，突变的p53淀粉样聚集物存在于乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中，由于其特性，这些淀粉样蛋白聚集物如何有望成为一种特殊的抗癌疗法靶点。

　　研究者指出，胶质母细胞瘤是一种恶性、侵袭性且生存率较低的侵袭性脑瘤，患者仅能存活14个月，变形蛋白不光参与了淀粉样聚集物的形成，而且还对药物替莫唑胺会产生耐受性;研究人员希望相关研究结果或能帮助开发治疗多种类型癌症的新型疗法，目前研究表明，错误折叠的p53和p53聚集物或有望作为新型靶点来帮助开发新型抗癌疗法。(生物谷Bioon.com)

　　原始出处：

　　Murilo M. Pedrote et al, Oncogenic gain of function in glioblastoma is linked to mutant p53 amyloid oligomers, iScience (2020). DOI:10.1016/j.isci.2020.100820