Nat Commun：揭秘干细胞在致死性胃癌中扮演的关键角色

　　近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自康奈尔大学的科学家们通过研究在常见和致死性胃癌研究中取得了新发现。在美国，胃食管癌(gastroesophageal cancer)的发生率从20世纪70年代到21世纪初期上升了2.5倍，然而，从20世纪50年代开始，所有胃癌患者的数量减少了80%以上;尽管如此，胃癌目前仍然是全球第五大常见癌症以及第三大癌症死亡的原因。

　　这项研究中，研究人员在胃食管癌鉴别出了一种新型通路，其或有望作为潜在靶点来帮助开发新型疗法;一类名为Lgr5+的干细胞后代或会大量聚集在一起，从而在两种胃部组织相遇处促进癌症的发生。研究者Alexander Nikitin教授说道，在全球水平下，胃鳞状柱状交界处癌(胃食管癌)是一种频发疾病，患者预后状况不佳，因此研究这类癌症形成的机制以及如何治疗对于患者而言至关重要。

　　这项研究中，研究人员开发了携带两种肿瘤抑制基因的实验性小鼠模型，这两种基因能在特定状况下变得失活，这种模型满足了进行癌症准确研究所必要的多项参数，此前研究人员对小鼠的研究具有一定的局限性，即小鼠金辉产生特定类型的肿瘤或会发生过早死亡，这无疑就抑制了研究的进行，但这项研究中，研究人员开发的小鼠模型能够出现相关形式的转移性胃鳞状柱状交界处癌。

　　此前研究人员在多种类型癌症中发现有Lgr5+干细胞参与的情况，研究者Nikitin说道，这项研究表明，这或许并不一定适用于所有类型的癌症，但并没有证据表明，Lgr5+干细胞自身就会诱发胃鳞状柱状交界处癌。本文研究中，研究人员利用小鼠模型和类器官进行研究后发现，大量名为Lgr5-CD44+细胞(并非Lgr5+干细胞)的后代会聚集在连接处，当干细胞发生分类时，其就会分化称为专门的细胞，但在分裂早期，这些细胞并不成熟，其尚未分化，而且研究者能在最早可识别的病变和晚期癌症中检测到这些后代细胞的存在，利用类器官进行研究后，研究者发现，这些细胞会极易转化。

　　相关研究结果表明，其它过渡地带的癌症易发特征可能也是由于大量不成熟的细胞的存在导致的，研究者还揭示了一种名为骨桥蛋白(osteopontin)的特殊蛋白，其能与CD44+细胞的受体结合，并开启一系列下游效应;骨桥蛋白-CD44+复合体能控制干细胞和分化细胞之间的平衡，并产生更多干细胞及具有干细胞特性的细胞，诸如Lgr5-CD44+细胞等。

　　研究者表示，骨桥蛋白信号的存在能将细胞维持在一个未成熟的状态，这或许就是其中一种关键机制，能帮助解释为何机体拥有大量的未成熟细胞库(Lgr5-CD44+细胞)。研究人员对两组人类患者进行研究后发现，相关结果与在小鼠模型中进行研究得到的结果一致，即低水平的骨桥蛋白和CD44细胞与患者较高的生存状况直接相关，而过量表达后期与人类胃鳞状柱状交界处癌患者预后较差直接相关。

　　后期研究人员还需要进行更为深入的研究来调查分析骨桥蛋白抑制剂和CD44+细胞抗体是否能用来抑制Lgr5-CD44+细胞的堆积，从而更好地进行癌症的治疗。(生物谷Bioon.com)

　　原始出处：

　　Fu, D., Wang, L., Chouairi, F.K. et al. Gastric squamous-columnar junction contains a large pool of cancer-prone immature osteopontin responsive Lgr5?CD44+ cells. Nat Commun 11, 84 (2020) doi:10.1038/s41467-019-13847-2

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